PD-L1初探：解密NSCLC中免疫检查点抑制剂治疗的过去、现在和将来

2018 年 9 月 30 日 肿瘤资讯

编译：李皓静

来源：肿瘤资讯

肺癌的靶向治疗取得了突破，但疾病进展仍然是不可避免的，且驱动基因阴性的晚期NSCLC治疗目前也难以取得突破。免疫治疗成为了这部分患者的潜在治疗手段，PD-1/PD-L1单抗是目前肺癌可选择的主要免疫治疗方式，肿瘤PD-L1表达水平与免疫逃逸之间存在一定相关性，因此将PD-L1作为对检查点抑制剂疗效预测的生物标志物的探索从未停止过。近年来肿瘤突变负荷（TMB）势头正劲，但PD-L1仍然是迄今为止唯一具有III期前瞻性证据的生物标志物。研究显示，PD-L1表达的预测能力在不同药物之间各不相同，导致其在指导治疗中的作用存在争议，检测方法、抗体和cut-off值方面的不确定性也让PD-L1的前景扑朔迷离。本文将回顾、归纳PD-1/PD-L1在NSCLC中的重要试验，解读关键数据，解密晚期NSCLC极为重要的生物标记物：PD-L1。

免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC的重要试验

二线治疗

KEYNOTE-010试验的研究对象为1033例 TC PD-L1表达≥1％的NSCLC患者，将单药帕博利珠单抗与多西紫杉醇进行比较，其中约30％接受2线治疗进展后患者。研究结果显示，中位随访时间13.1个月时，在PD-L1表达≥1%人群中，帕博利珠单抗 2mg/kg的中位OS相较于多西紫杉醇有显着改善（10.4个 vs 8.5个月P = .0008），10 mg / kg组中位OS与多西他赛相比也显著延长（12.7 vs 8.5个月，P <.0001）；当中位随访时间到达25.2个月时，数据变成了：2 mg / kg组（10.5 vs. 8.6个月，P = .00017），10 mg / kg组（13.4 vs. 8.6个月，P <.00001）。在PD-L1表达≥50%人群中，帕博利珠单抗 2 mg / kg组和10 mg / kg组的中位OS相较于多西他赛组分别增加了6.7个月（14.9对8.2个月，P =0.0002）和9.1个月（17.3对8.2个月，P <.0001）。中位PFS方面，PD-L1表达＞1%人群中未观察到帕博利珠单抗带来获益，但在PD-L1≥50%人群中，却观察到了中位PFS显著延长（2 mg / kg; 5.0 vs. 4.1个月，P = .0001；10 mg / kg组：5.2 vs. 4.1个月，P <.0001）。在PD-L1＞1％人群中，帕博利珠单抗 2 mg / kg和10 mg / kg的患者的ORR几乎均为多西紫杉醇的2倍（18.0％和18.5％ vs 9.3％）。帕博利珠单抗组中3-5级肺炎发生率约2％，而多西紫杉醇为1％。

OAK试验探索850例PD-L1表达水平未选择的1线治疗失败的晚期NSCLC患者（其中25%为2线治疗失败的患者）atezolizumab 1200 mg q3w对比多西紫杉醇的疗效，中位随访21个月时，与多西紫杉醇相比，atezolizumab的中位OS显著改善，PD-L1未选择患者的OS延长了4.2个月（13.8 vs 9.6个月，P = .0003）,PD-L1表达≥1%的患者的OS延长了5.4个月（15.7对10.3个月，P = 0.0102）。在PD-L1未选择的人群中，中位PFS（2.8对4.0个月，P = .49）和ORR在两组之间相似（14％对13％）。与多西紫杉醇相比，atezolizumab组的因TRAE停药发生率较低（8％对19％）。

CHECKMATE-017比较单药nivolumab与多西紫杉醇在272例PD-L1未选择的含铂两药化疗进展后的IIIB / IV期鳞癌的疗效，结果显示，相比于多西紫杉醇，nivolumab中位总生存期（OS）延长了3.2个月（9.2对6.0个月），nivolumab与多西紫杉醇在1年和3年时的OS率分别为42％和24％以及16％和6％。中位无进展生存期（PFS）也显着有利于nivolumab（3.5对2.8个月，HR 0.62,95％CI，0.47-0.81，P <.001）。总体反应率（ORR）方面，Nivolumab vs 多西紫杉醇为20％对9％（P =0 .008），中位反应持续时间（DOR）为多西紫杉醇组（25.2对8.4个月）的3倍。肿瘤细胞（TC）PD-L1表达水平（1％，5％和10％）不能预测任何有效的终点。两组之间治疗相关不良事件（TRAE）的停药发生率均较低（nivolumab vs 多西紫杉醇为3％对10％）。

CHECKMATE-057是一项在582例PD-L1未选择含铂两药进展后的的IIIB / IV期非鳞NSCLC患者中对比单药nivolumab与多西紫杉醇疗效的研究。结果显示， nivolumab相较于多西紫杉醇，OS延长了2.8个月（12.2 vs 9.4个月，P <.001），nivolumab与多西紫杉醇在1年和3年时的OS率分别为51％和39％以及18％和9％，nivolumab在PFS方面低于多西紫杉醇（2.3对4.2个月，P=0 .39），但1年PFS率方面nivolumab表现更优（19％vs8％）。与多西紫杉醇相比，ORR显着改善（19％对比12％，P = 0.02）。TC中PD-L1表达水平（1％，5％和10％）增加与nivolumab PFS和OS获益显著相关。使用nivolumab与多西紫杉醇相比，由TRAE引起的停药较少（5％对15％）。

一线治疗

KEYNOTE-024比较了305例IV期EGFR / ALK阴性的TC PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者，对比第一线单药帕博利珠单抗 200 mg q3w与含铂两药的疗效。中位随访时间为11.2个月，帕博利珠单抗与化疗相比，中位PFS（主要终点）延长了4.3个月（10.3 vs 6.0个月，P <0.001）。中位随访25.2个月时，帕博利珠单抗组死亡风险降低37％（中位OS，30.0对14.2个月，P = .002），ORR约提高了1.5倍（44.8％vs 27.8％，P = .0011），基于现实考虑，该试验提前停止，并给予了含铂两药组中的剩余患者帕博利珠单抗治疗。帕博利珠单抗组中有7.1％发生TRAE停药，化疗组为10.7％，帕博利珠单抗组中3-5级肺炎发生率为2.6％，化疗组为0.7％。

CHECKMATE-026试验的研究对象为541例PD-L1表达≥1%的IV期或复发EGFR / ALK阴性NSCLC患者，并随机分别进入第一线单药nivolumab组与含铂两药组。在中位随访13.5个月时，与化疗相比，nivolumab在 PD-L1表达水平≥5%的患者中位PFS缩短1.7个月（4.2 vs. 5.9个月，P = 0.25 ），两组之间OS相似（14.4对13.2个月，P = NR）。尽管在PD-L1≥5％的，中位DOR显著增加，（12.1对5.7个月），但ORR较低（26％对33％）。接受nivolumab治疗的患者中有9.7％发生TRAE停药，化疗组则为13.3％。

解读

二线及以后：聚焦获益人群探索

吸烟状态、病理类型对免疫检查点抑制剂的疗效的影响目前尚不确切。CHECKMATE017显示单药nivolumab可降低既往或当前吸烟鳞癌的死亡风险，而OAK试验则发现检查点抑制剂在鳞癌亚组（死亡风险降低27％，P = .0383）和非鳞癌亚组（死亡风险降低27％，P = .0015）中均显示出微弱优势，CHECKMATE-057研究证实非鳞状人群可从中获益（死亡风险降低27％，P =0 .002）。检查点抑制剂在CHECKMATE-017和OAK试验的鳞癌患者中的作用差异可以以受试者人群差异来解释。此外，OAK试验的多西紫杉醇组中17％的患者后续接受了免疫治疗，而CHECKMATE-017中仅有2％后续接受了免疫治疗，这可能一定程度上影响了atezolizumab组的生存率。在针对非鳞癌的CHECKMATE-057试验中，在20％从未吸烟的患者中没有观察到OS的获益，OAK试验在既往或目前吸烟者中观察到显着的OS获益，而在从不吸烟人群中也观察到了获益趋势，这些发现表明，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在某些亚组中活性差异可能影响结果，但除组织学和突变负荷之外的其他因素可能会影响患者预后。

肿瘤PD-L1表达水平与检查点抑制剂效应之间的关系为目前研究热点。除了CHECKMATE-017外，所有二线试验都显示出随着PD-L1表达增加，OS获益也增加的趋势。在CHECKMATE-017的鳞癌患者中未观察到PD-L1状态与预后之间的相关性，可能是由于外在因素影响了PD-L1亚组结果，例如不同组间PD-L1表达不均衡、PD-L1评估不够完整（只有83％的患者完成PD-L1量化）等。来自OAK和KEYNOTE-010的数据清楚地表明，随着PD-L1表达水平的增加，死亡风险降低，CHECKMATE-057中PD-L1表达≥50％获益尤为明显，OAK（TC 50％或IC 10％，HR 0.41,95％CI 0.27-0.64，P <.0001）和KEYNOTE-010（TC 50％，HR 0.53 ，95％CI 0.40-0.70）也表明，PD-L1高表达对免疫检查点抑制剂的疗效具有较强预测作用。综上，一系列试验数据均表明PD-L1表达是一个强有力的预测因子。

某些PD-L1未选择或轻度选择（PD-L1≥1%）的非鳞癌或非鳞NSCLC人群中，包括EGFR突变，三线患者和CNS转移患者在内，免疫检查点抑制剂的疗效尚不确切。CHECKMATE-057（14％）和OAK（10％）中，携带EGFR突变的PD-L1水平未选择人群（8-14％）倾向于从多西紫杉醇取得更大OS获益。KEYNOTE-010中EGFR阳性、PD-L1表达≥1%人群倾向于从帕博利珠单抗中获益。所有3项试验均包括一定比例的三线加患者（11-30％），OAK试验中三线后患者可从atezolizumab获益；3项试验也均包含了存在CNS转移的患者，其中OAK试验中这部分人群获益明显。对于EGFR突变或CNS受累的患者，PD-L1水平可能对指导治疗次序有益。

既往研究中均将免疫检查点抑制剂用于治疗PD-L1表达至少≥1%的NSCLC患者，那么此时问题来了，PD-L1表达＜1%的患者怎么办？PD-L1表达＜1%的非鳞NSCLC是否可从单药免疫检查点抑制剂中获益？CHECKMATE-057试验显示，与化疗相比，nivolumab在这些患者中没有受益，而在OAK中与化疗相比，PD-L1表达<1％的非鳞状患者接受atezolizumab治疗后OS获益更多。此外，CHECKMATE-057表明在PD-L1表达水平＜1%的非鳞癌患者中使用检查点抑制剂时要谨慎。欧洲药品管理局进行分析得出，与多西他赛相比，接受nivolumab治疗的PD-L1 <1％的患者3个月内死亡率增加近2倍[24.1％vs 12.9％] ，提示nivolumab可能会为一部分患者的病情带来负面影响。上述结论在一项对一个I期试验的回顾性分析中得到证实，该分析显示12（9%）例患者在在抗PD-1 / PD-L1治疗后肿瘤生长率增加> 2倍，这种情况多发生于高龄患者。这些结果表明，一些PD-L1表达＜1%的患者可以从检查点抑制中获益，但具有一定高位因素（如高龄、预后差因素或疾病侵袭性高）的患者可能受到负面影响，因此检查点抑制剂需要谨慎用于这些患者。

一线治疗：免疫检查点到底疗效几何？

与二线试验不同，免疫检查点抑制剂应用于EGFR、ALK阴性的非鳞NSCLC一线治疗的疗效目前仍存争议。CHECKMATE-026中，尽管PD-L1表达水平与预后相关，但生存分析显示，与含铂两药方案相比，单药nivolumab在 PD-L1表达≥5%患者未能在PFS、OS和ORR方面显现出优势，即使具有最高PD-L1表达（≥50％）的患者也没有观察到生存获益。该试验的探索性分析表明，TMB可能是更好的疗效预测因子，与含铂两药相比，接受nivolumab的高TMB患者PFS明显延长（9.7 vs 5.8个月，HR为0.62,95％CI为0.38-1.00），ORR较高（47％对28％），并且在PD-L1表达≥50%的高TMB患者中尤其明显，而在低/中TMB患者中获益不明显。而KEYNOTE-024试验则显示，在PD-L1表达≥50％的患者中，与含铂两药组相比，接受帕博利珠单抗组患者中位PFS延长（HR 0.50，P <.001），ORR几乎翻倍（45％对28％，P =0 .0011）。帕博利珠单抗获益与组织学类型、体能状态无关，但女性获益（40％，HR 0.75,95％CI 0.46-1.21）低于男性（60％，HR 0.39,95％CI 0.26-0.58），不吸烟人群的获益情况则有待进一步明确。疾病特征和试验设计的变化可以解释一线研究之间结果的差异。与KEYNOTE-024相比，CHECKMATE-026对包括脑转移和既往放疗患者的标准不太严格。在CHECKMATE-026中接受检查点抑制剂的鳞癌比例较高（24.4％对18.8％），不吸烟人群比率较高（10.9％对3.2％），这可能也会影响结果。此外，CHECKMATE-026中，nivolumab组（n = 88，32％）与化疗组（n = 126,47％）中PD-L1高表达（≥50％）的患者数量不均衡，也可能混淆亚组结果。总体而言，在KEYNOTE024试验中PD-L1表达≥50％的患者获益显著，而CHECKMATE-026中PD-L1表达≥5%人群则获益不显著，提示PD-L1可能是指导第一线单药检查点抑制剂治疗的关键因素。

安全性

检查点抑制剂具有良好的耐受性。在所有试验中，与化疗相比，免疫检查点抑制剂治疗后TRAEs引起的停药率更低，尽管与二线研究（2.0-3.3倍）相比，这些差异在一线（1.4-1.5倍）中不太明显。PD-1和PD-L1抑制剂的二线AE率相似，除了肺炎外，与nivolumab和帕博利珠单抗（3-5％）相比，atezolizumab（1％）发生率较低，可能是因为PD-L1抑制剂不影响PD-1和PD-L2相互作用，有助于降低自身免疫毒性。但值得注意的是，III期试验不包括患有主动免疫疾病或其他合并症的患者，这些患者应谨慎使用检查点抑制剂。

临床应用和次序

目前晚期NSCLC中可及治疗手段的应用最佳次序如何确定、ECOG PS2分和未经治疗的脑转移患者的治疗等问题上都缺乏证据。除了安全性和有效性之外，治疗选择还应考虑患者的临床病理特征、治疗史和个人意愿，以实现更有效的时间管理和更低的成本。 PD-L1状态可能有助于指导患者亚组中的治疗顺序，帕博利珠单抗单药应考虑用于一线治疗EGFR / ALK阴性、PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，由于KEYNOTE-024缺乏数据，因此不吸烟者慎用。单药帕博利珠单抗，atezolizumab或nivolumab是PD-L1表达≥1％的患者的合理二线选择。对于PD-L1表达<1％鳞癌患者适合使用检查点抑制剂治疗，但对于非鳞患者应慎用，特别是预后因素较差或疾病较严重的患者。对于EGFR突变的患者，只有靶向治疗、化疗等方案已用尽时，单药检查点抑制剂可用于这部分患者的三线及以后的治疗。总体而言PD-L1仍然是指导单药检查点抑制剂使用的有力工具。

检查点抑制的未来是什么？

检查点抑制剂联合治疗时目前研究的热点之一，来自I / II期试验的初步数据表明，在化疗或其他检查点抑制剂中加入检查点抑制剂后，反应率增加一倍甚至更多。在随机分期I / II KEYNOTE-021试验（队列G）中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合铂类治疗加速了FDA对最后一次NSCLC的批准，其中进展风险降低了47％。检查点抑制剂联合EGFR靶向治疗也可带来显著获益，但代价却是不良反应的增加。来自正在进行的CHECKMATE-227，KEYNOTE-189，ARCTIC，MYSTIC和IMPower等III期试验的研究结果将进一步探索这些组合在持续治疗中的作用。

结论

与多西紫杉醇相比，免疫检查点抑制剂单药可在NSCLC的二线（nivolumab，帕博利珠单抗和atezolizumab）带来OS获益，且PD-L1表达与预后之间具有一定相关性。在一线治疗中，nivolumab在PD-L1表达≥5％的患者中无PFS优势，，但在PD-L1表达≥50％的患者中显著延长了PFS，这表明PD-L1在指导治疗中具有很重要的意义。

责任编辑：肿瘤资讯-elena.chen

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