重磅 | 华大在无创单病领域获重大技术突破

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深圳市未来产业促进会副会长单位：深圳华大基因股份有限公司

近日，华大完成开发了一种对于南方最常见的单基因遗传病——地中海贫血的无创筛查技术，无需先证者（指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的个体）即可实现对地中海贫血的无创产前筛查。这意味着华大在“无创产前检测单基因病” (以下简称“无创单病”) 领域获得重大技术突破。

无创单病技术在国内外的发展现状

无创产前基因检测 (Noninvasive Prenatal Testing，NIPT) 通过对母体外周血中胎儿游离DNA分析， 检测胎儿的染色体异常。对于胎儿21-三体、18-三体和13-三体的检测，因其方法的高灵敏度、高特异性已经大规模运用于临床常规筛查，并逐步向其他染色体异常检测拓展。

随着NGS测序技术的进一步发展，多项研究结果证实无创单病技术的可行性^[1-2]，但大多数无创单病技术需要依赖于先证者，而在临床上，目前尚无法实现隐性遗传单病的无创产前筛查。

相对于染色体变异来说，单基因疾病无创检测的最大难点是孕妇血浆中存在大量母源DNA信息的干扰，对检测方法的精度要求更高，而除个别新发显性突变的遗传性疾病外，目前绝大多数单病的无创检测都需要依赖于先证者的样本来构建胎儿的单倍体型，从而判断胎儿是否罹患单基因遗传病。这在极大程度上限制了无创单病检测成为一种临床筛查技术。

国际上，目前英国已率先在无创单病的临床转化方面有所进展，用于排除父源遗传突变和新发突变，检测结果也不需要介入性检测来确认。

华大无创单病技术实现创新性突破

早在2013年，华大开发了一种借助核心家系单体型连锁分析的无创单病检测方法。利用父亲、母亲、先证者和孕妇的血浆DNA测序数据获得胎儿遗传父母的单体型，进而根据致病位点连锁单体型推测胎儿的基因型。截至目前，华大已完成了上百个家系的无创单病检测，涉及中国常见的11种单基因病，包括遗传性耳聋^[3]、α地中海贫血^[4]、β地中海贫血^[4]等。通过此方法获得的胎儿基因型和临床侵入性产前诊断的结果一致率均为100%。并且，此方法不受突变类型影响，不受复杂重复结构限制，准确性非常高，但还是需要借助先证者或其父母的基因型数据构建单体型，成本较高，检测周期较长，限制了其在临床的转化。

为了推动新技术在临床的应用，让更多百姓受益于基因科技的进步，华大一直致力于新型无创单病检测技术的研究与探索。地中海贫血是中国南方地区高发的常染色体隐性遗传病，由于其存在高发变异且新发突变概率较低，因此成为了无创单基因隐性遗传病产前筛查的突破口。

近期，华大已完成开发了一种基于大数据的无创地贫检测技术，无需先证者样品，即可对地贫常见突变类型进行无创检测。该技术通过前期华大团队研究的2万例地贫的数据，构建了中国人群的地贫单体型，利用孕妇及其丈夫的地贫基因型信息推测父母单体型，结合孕妇血浆测序数据进一步推测胎儿的单体型，实现地贫常见突变类型的无创检测。

中国人群地贫突变频谱^[5]

该研究与广州市妇女儿童医疗中心廖灿教授及其团队共同合作，目前已完成十余例样本小试，与羊水穿刺诊断一致率均为100%。后续，研究团队将继续共同努力在更大人群及更多样本类型中验证新方法的灵敏度和特异性，以推动新技术的进一步临床转化。

未来展望

在通过NIPT防控唐氏综合征等染色体异常的同时，对于严重的单基因病的检测与防控无疑也是控制出生缺陷一个重要的方向。无创单病检测的临床应用，可以为穿刺禁忌征的孕妇提供可供选择的方案，同时为单基因疾病的早期筛查提供了可能。

本次研究突破了原有无创单病检测对于先证者的依赖，解决了类似于地贫这样严重遗传病先证者无法获得的瓶颈。未来，对于无创单病的研究有望向不依赖于先证者的方式进一步发展。同时，检测的疾病种类也将逐步向其他严重致死致畸的疾病进一步扩展。

参考文献：

[1] Lun, F.M. et al. Noninvasive prenatal diagnosis of monogenic diseases by digital size selection and relative mutation dosage on DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 19920-5 (2008).

[2] Chen, S. et al. Haplotype-assisted accurate non-invasive fetal whole genome recovery through maternal plasma sequencing. Genome Med 5, 18 (2013).

[3] Meng, M. et al. Noninvasive prenatal testing for autosomal recessive conditions by maternal plasma sequencing in a case of congenital deafness. Genet Med 16, 972-6 (2014).

[4] Wang, W. et al. A Pilot Study of Noninvasive Prenatal Diagnosis of Alpha- and Beta-Thalassemia with Target Capture Sequencing of Cell-Free Fetal DNA in Maternal Blood. Genet Test Mol Biomarkers 21, 433-439 (2017).

[5] Shang, X. et al. Rapid Targeted Next-Generation Sequencing Platform for Molecular Screening and Clinical Genotyping in Subjects with Hemoglobinopathies. EBioMedicine 23, 150-159 (2017).

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