专访|现代肿瘤免疫治疗奠基人之一James Allison谈免疫疗法

2017 年 10 月 10 日 生物探索 文姜

生物探索

编者按

美国德州大学安德森癌症中心免疫系主任James Allison 院士是现代肿瘤免疫治疗的奠基人之一，在研究T细胞反应的调节和癌症免疫治疗策略有着杰出的贡献。近期，生物探索非常有幸对他进行了专访。

2017年9月18-22日由冷泉港亚洲举办的Precision Cancer Biology: From Targeted to Immune Therapies学术会议在苏州举办。James Allison 院士作为特邀嘉宾做了主题演讲，并在会后接受了我们的采访。

1Allison院士对免疫疗法有卓越贡献

在播放访谈之前，我们首先给大家简要介绍一下James Allison院士。相信大家对肿瘤治疗新兴的免疫疗法都不陌生，Allison院士就是这种新疗法的奠基人之一。

Allison院士在研究T细胞反应的调节和癌症免疫治疗策略方面，有着卓越的贡献。其最著名的发现之一是T细胞受体结构的确定，以及CD28是允许naïve T细胞的充分活化和防止T细胞克隆无反应的重要共刺激分子。

Allison院士实验室解决的重大争议表明：CTLA-4通过对抗 CD28介导的共同刺激抑制T细胞活化。这样阻断CTLA-4可增强T细胞反应，导致在动物模型中的肿瘤被消灭。这一发现为利用新兴的免疫检查点阻断疗法来治疗癌症铺平了道路。此外，还导致了ipilimumab的开发，它是人CTLA-4的抗体，也是FDA第一个批准的免疫检查点抑制剂。

作为世界上最著名的科学家之一。在众多身份和荣誉中，Allison院士是美国科学和医学的国家科学院院士，2015年获得拉斯克（Lasker-Debakey）临床医学研究奖。目前的工作是改善临床医生现在使用的免疫检查点阻断疗法，并确定新的目标，释放免疫系统，以根除癌症。

2发现CTLA-4是个有意思的故事

面对Allison院士，我们的问题都绕不开T细胞受体CTLA-4的发现。

Allison院士介绍说，发现CTLA-4是个有意思的故事。之前的研究以为它是T细胞的正调控，但他的研究小组的结果证实CTLA-4对T细胞是负调控作用。

事实上，Allison院士很早就在考虑能不能用免疫系统攻击癌症——找到肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制，如果能防止免疫系统的关闭就可以消除肿瘤。这就是将CTLA-4应用到癌症治疗上的想法的来源。之后的实验很成功，注射了CTLA-4的抗体后，几乎所有的小鼠肿瘤都消除了。

但是临床试验并不是很快地随即开始的。CTLA-4发现之前用免疫疗法治疗肿瘤的临床试验总是失败，甚至有人说免疫系统不会起这种作用。失败的主要问题是作用不持久，肿瘤又恢复生长。

Allison院士花了3年时间才找到一个小公司打算做CTLA-4抗体的临床试验。在第一个临床试验中，肿瘤消失了。不过目前仍有存在的问题，要打算用免疫系统治疗各种肿瘤，所以还要很多有待研究的地方。

3CAR-T和免疫检查点抑制剂治疗的将来

对肿瘤免疫治疗未来的发展方向，应该是大家都很感兴趣的一个话题。专访中，Allison院士也与我们分享了自己的心得。

Allison院士指出CAR-T和免疫检查点抑制剂最终会结合到一起使用。CAR-T在治疗白血病上非常地出色，在白血病的某些阶段可以靶向癌细胞而不杀死任何其它细胞。但是如果要将CAR-T运用在实体瘤上就是个挑战了，因为很多实体瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异性。肿瘤细胞和正常细胞会有交叉反应。所以这方面还需要很长时间的努力。

虽然好几种检查点抑制剂已经显示了出色的作用：比如5年前开始研究时，黑色素瘤原本的中位生存期是11个月，现在采用检查点抑制剂后75%的人活过了3年。但对将来的发展上，Allison院士不认为检查点抑制剂会替代所有的免疫疗法，只会成为免疫疗法的一个部分。其它癌症治疗上，还有检查点抑制剂所做不到的地方，有很多工作有待研究，所以还需努力探索其中的机制，试图让治疗起作用。对于检查点抑制剂，很多反应是不可预测的。药物如何应用是个挑战。有些病人的免疫反应会很强，抗体可以很快识别免疫检查点分子，但有一些却没有那么好的效果。

Allison院士认为免疫治疗的副作用在癌症治疗中远远不是问题。他们正设法降低副作用，现在所做的是对副作用的早期识别和早期处理。但是世界上没有完美的治疗方法。另外，降低副作用的方法还可以采取比如调整抗体的量，进行局部递送等等。而且一些措施已经显示了有效性。

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