【1930】【2018 ESMO ASIA】Tony Mok教授口头发言：IMpower133研究开启SCLC一线治疗新时代

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

2018年 11 月 23 日-25 日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA 2018) 在新加坡盛大召开。本次大会上，肺癌领域多项重磅研究报道，其中，香港中文大学Tony Mok教授口头报道了IMpower133研究：atezolizumab 联合EP用于广泛期SCLC一线治疗的初步疗效和安全性及CNS相关不良事件，这一研究作为本次的LBA重磅发布。大会现场，来自西班牙的Pilar Garrido教授对这一研究进行现场点评。

LBA1 IMpower133研究: atezolizumab 联合EP用于广泛期SCLC一线治疗的初步疗效、安全性及CNS相关不良事件

图：莫树锦教授汇报IMpower133研究 

背景

广泛期SCLC的一线标准治疗为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管一线化疗的缓解率较高，但患者的预后较差。IMpower 133研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨评估在EP方案的基础上联合抗PD-L1单抗atezolizumab (atezo)或安慰剂用于晚期SCLC一线治疗。本次分析旨在评估IMpower 133研究中接受PCI治疗患者CNS相关不良事件（AE）发生率。 

方法

IMpower 133研究入组了既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，不要求进行PD-L1检测。患者1:1随机分配接受4个周期的卡铂(AUC 5 mg/mL/min IV，第1天) + 依托铂苷(100 mg/m2 IV，第1-3天)联合atezo (1200 mg IV，第1天) 或安慰剂，21天为一个治疗周期，然后给予atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。在维持治疗期间，方案允许患者进行预防性脑照射(PCI)。但不允许患者接受根治性胸部放疗(TR)。共同主要终点为OS和研究者评估的PFS。外周血肿瘤突变负荷(bTMB)是一个探索性的研究分析终点，采用既定的cutoff值(≥16 vs < 16和≥10 vs < 10 mutations/Mb)进行分析。

图：IMpower133研究设计

结果

IMpower133研究中，atezo组 vs 安慰剂组分别入组了201例和202例患者，入组时合并脑转移患者两组分别有17例（8.5%）和18例（8.9%）。研究过程中，共44例患者接受PCI治疗，每组各22例。与既往研究结果一致，在EP方案的基础上联合atezo用于广泛期SCLC一线治疗，显著改善患者的PFS和OS，疗效见下表。Atezo组 vs 安慰剂组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 [95% CI 0.54–0.91; P = 0.0069]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的生存获益。两组的mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77[95% CI 0.62–0.96; P = 0.017]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的PFS获益。确认的ORR对比，两组分别为60.2% vs 64.4%；mDOR分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70[95% CI 0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组 vs 安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。

图：两组的OS对比 

图：两组的PFS对比 

安全性分析：共44例(每组22例)患者接受PCI治疗，7例(atezo 组3例；安慰剂组4例)患者接受胸部放疗。Atezo组 vs 安慰剂组，3–4度治疗相关的不良事件(AE) 发生率分别为56.6% vs 56.1%；治疗相关严重AEs发生率分别为22.7% vs 18.9%。治疗相关的常见AEs（发生率>5%的3-4度AE）包括中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减低、血小板减低、报喜不减低和粒缺性发热。常见的免疫相关AE（>1%的3-4级AE）包括皮疹、肝炎、输液反应、肺炎、结肠炎和胰腺炎，总结见下图。

图：治疗过程中的常见AE

接受PCI治疗或胸部姑息性放疗的患者，CNS相关的AE发生率总结见下图。

图：接受PCI或姑息性胸部放疗患者的AE总结 

结论

IMpower133研究是20年来，第一个组广泛期SCLC一线治疗上，观察到超越标准治疗方案，取得有临床意义OS改善的研究。相比于单纯EP化疗，在EP方案的基础上联合atezo用于未经选择的广泛期SCLC一线治疗，可以显著延长PFS和OS。与预期一致，atezo联合EP方案，未观察到预期以外的安全性事件，包括接受PCI或胸部放疗的患者。在接受PCI治疗的患者中，头痛是最常见的CNS相关AE。本研究中未探索根治性胸部放疗，可以考虑在后续研究中进一步探索。这一研究结果提示，Atezo +EP方案应该推荐作为初治广泛期SCLC患者一线治疗新标准。 

现场点评：IMpower133研究开启SCLC一线治疗新时代

大会现场，来自西班牙的Pilar Garrido教授对这一研究进行现场点评。

现场点评：Pilar Garrido教授 

SCLC约占所有肺癌的15%，几乎所有的患者均为既往或当下吸烟者。超过2/3的患者诊断时为IV期，自1996年获批依托泊苷以来，未取得任何重要临床进展。因此，SCLC的预后较差，2年生存率<5%。多个原因导致SCLC的转化研究非常困难，包括很难获取活检和手术标本、SCLC的分子异质性，对SCLC耐药机制的了解甚少、SCLC通常表现为快速进展等。

免疫治疗的问世，为SCLC带来新希望。SCLC肿瘤与增加的免疫原性相关，如SCLC患者常出现副瘤综合症，免疫介导的副瘤综合症与更好的预后相关。此外，一些研究显示，SCLC中CD45 T细胞浸润预示着患者有更好的OS；局限期SCLC相比于广泛期SCLC，有更多效应T细胞。吸烟与更高的突变负荷相关。 

早期，CTLA-4单抗伊匹木单抗在SCLC中进行了多项研究，均取得阴性结果。在随机III期研究中，伊匹木单抗联合EP方案用于SCLC一线治疗，未观察到PFS和OS获益，且带来了严重的毒性。IMpower133研究是第一项取得阳性结果的III期免疫治疗研究。研究以患者是否合并脑转移作为分层因素。脑转移在SCLC患者中发生率较高，诊断时约10%的患者合并脑转移，合并脑转移的患者，治疗1年和2年失败率分别为28%和58%。尽管脑转移发生率较高，但合并脑转移的患者，在临床研究中常被排除在外。仅27.7%的晚期NSCLC患者研究允许无症状脑转移患者入组；仅3.7%的研究允许有症状或进展性脑转移患者入组。随着影像学检查的普及和越来越多有效系统性方案的出现，合并脑转移的SCLC患者会越来越多，这是一个很大的、未被满足的群体。接受系统性方案治疗后取得CR或部分PR的患者，PCI已经推荐作为标准治疗。然而，60%接受PCI治疗的患者在治疗1年后会出现中枢神经认知功能夏季，这可能显著影响患者的生活治疗。研究显示，大多数未接受PCI治疗的广泛期SCLC患者，会发生脑进展，需要接受高剂量的放疗。近期的一些临床实践调查结果，关于PCI的应用价值不一。 

临床前研究显示，脑并不是一个免疫豁免器官。脑转移病灶也处于一个炎症性的微环境中，肿瘤组织中有较多的TILs。免疫检查点抑制剂虽然不能直接作用域肿瘤，但可以刺激外周T细胞，让其穿越血脑屏障，进入CNS产生抗肿瘤效应。放疗联合免疫治疗的临床前研究提示，放疗可以诱导肿瘤细胞坏死，增加肿瘤新抗原的是否，增加TMB，此外，放疗还可以增加PD-L1表达。脑转移灶中PD-L1表达水平中等。但在一项纳入32例脑转移患者的研究中，75%的患者显示出PD-L1高表达，且与TILs相关。随着免疫治疗的应用，越来越多的患者采用免疫治疗来控制颅外病灶，但是尚无前瞻性研究评估了同步放疗联合免疫治疗。回顾性研究证实，免疫治疗在黑色素瘤和NSCLC患者CNS转移灶中显示出疗效，但在接受PCI治疗的SCLC患者中，尚未表现出疗效。因此，需要进行前瞻性的研究来评估这一联合治疗模式，因此CNS毒性会显著影响患者的生活质量，此外，放疗的疗效可以被免疫治疗强化。然而，关于放疗和免疫治疗联合的最佳组合方式，目前尚未可知。 

在IMpower133研究中，虽然两组患者的ORR较高，但仅有44例（10.9%）的患者接受了PCI治疗。基线时，共35例（9%）患者合并脑转移，研究在入组筛查时要求患者进行头颅MRI检查，但在随访过程中并未进行MRI检查。研究最初设计时将脑转移与否作为分层因素纳入，但最终因为患者人数较低，不再纳入分层分析。研究入组时，仅允许入组接受过局部治疗的脑转移患者以及无症状脑转移患者。 

总体而言，PCI的中枢神经系统AEs发生率较低，神经系统毒性温和。接受PCI治疗的患者，头痛发生率为34.8%，无力发生率为21.7%，稍高于总体人群。

               

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