这项试验，为什么只有男性科学家才能做出结果？

2017 年 12 月 4 日 中科院物理所 环球科学

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一位女性生物学家在进行小鼠试验时，发现一个难以理解的现象：男性同事做出的试验现象，自己和其他女性同事却怎么也做不出来。进一步的研究揭开了真相——是男性散发的某些特殊气味，导致小鼠行为的变化。这项研究带出一个影响更为深远的问题：如果结论成立，实验室的操作男女有别，那么操作者的性别对哪些试验产生了干扰？现行的生物学试验流程是否需要进行改革？

失效的抗抑郁药

2015年的一天，马里兰大学的女性神经生物学家 Polymnia Georgiou 正在实验室给一批小鼠注射药物。

这些小鼠参与的，是一个研究氯胺酮抗抑郁机理的项目。氯胺酮（ketamine）是一种全身麻醉剂，在上世纪60年代被合成后，曾广泛应用于小型手术，目前在中低收入国家的手术室中仍然发挥着关键作用。与此同时，氯胺酮还有一个更加广为人知，而又令人生畏的名字：K 粉。作为一类常见的毒品，K 粉会导致使用者出现神经中毒反应和精神分裂症状，同时对记忆和思维能力造成严重损害；但在实验室中，氯胺酮却与一些医学应用联系在一起。除了麻醉，近年来科学家发现氯胺酮能快速治疗抑郁症。相比于普通抗抑郁药物长达数周的起效时间，氯胺酮仅需两小时就能发挥作用。因此，这种危险的药物在某些极端情况下可能起到奇效。此前的研究已经表明，氯胺酮可以帮助具有严重自杀倾向的患者，预防自杀行为。

珍爱生命，远离K粉

氯胺酮抑制自杀冲动的作用机理是什么？这种疗法是否有潜在的副作用？氯胺酮能否最终成为一款抗抑郁药物走向市场？这一系列的问题仍有待检验，因此，氯胺酮在对抗抑郁中扮演的角色，成为很多实验室的研究热点。而 Georgiou 所在实验室进行的这项研究，正是希望从小鼠模型中找出答案。

事实上，给小鼠注射本不是 Georgiou 的工作。负责这项工作的男实验员有事外出，他在临走前将完整的实验操作流程交给了Georgiou。作为一名经验丰富的生物学家，完成这套标准操作流程可谓驾轻就熟。她只需要向试验组小鼠注射药物，随后把小鼠丢进水箱中。小鼠坚持游动的时间长短，可以反映氯胺酮作为抗抑郁药的效果——抑郁的小鼠，会更早放弃抵抗。

在先前的试验中，Georgiou 的同事已经在试验组和对照组的对比中，观察到了明显的差异。Georgiou 丝毫不怀疑，她能为这项研究继续贡献一些意料之中的漂亮数据。然而，随后的试验结果却让她怀疑人生：两组小鼠的游动时间没有出现差异。也就是说，氯胺酮在Georgiou 手下失去了功效。

Georgiou 排除了所有可能的干扰因素后，进行重复试验。但是，预期中的差异仍然没有显现。这样的结果让Georgiou产生了一个大胆的想法：或许，影响试验结果的，是操作者的性别。

给小鼠施压的男性

事实上，操作人员性别影响小鼠行为的观点，此前已有试验予以描述。早在14年的一篇Nature Methods文章中，就有科学家发现实验人员的性别，影响了小鼠及大鼠的痛觉。

在这项研究小鼠及大鼠痛觉的试验中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员向实验对象的脚踝注射酵母多糖（zymosan A），这种多糖物质使实验鼠产生炎症反应，从而出现痛觉。随后，研究人员分析了实验鼠与分别男性、女性研究人员共处一室时的疼痛程度。相比于女性，与男性共处一室的鼠类痛感下降了40%。

在进一步的试验中，男性穿过的衣服，以及男性腋下大量分泌的气体分子，都能起到同样的效果。而雄性的豚鼠、猫、狗等，也能让实验鼠的疼痛灵敏度下降。

这些雄性哺乳动物有什么特殊魅力，能用他们的陪伴，让实验鼠统统忘掉疼痛？很遗憾，答案一点都不浪漫：雄性哺乳动物分泌的雄烯酮与雄二烯酮，让实验鼠血液中的一种应激激素——皮质酮浓度升高，直接体现就是，实验鼠的压力倍增，它们只顾着紧张，而痛感随之淡化。研究团队还证实了压力增加的另一个表现：这些实验鼠变得更加焦虑。

男性操作者的气味令小鼠压力增大，这可能是导致小鼠行为出现变化的原因

争议报告

对 Georgiou 来说，他们实验室出现的奇特现象，能否用同样的方式予以解释？为了验证自己的想法，Georgiou 让实验室的男女各四位研究人员分别进行了标准试验操作，结果只有男性研究人员才能让抗抑郁药起效。

为了证实是男性的某些特殊气味导致了这一现象，Georgiou 将注射试验转移至通风橱中进行，这时小鼠闻不到操作者的气味。在嗅觉无用的情况下，无论男、女操作者，都做不出抗抑郁的效果；相反，当女实验员携带一件男性穿过的T恤进行操作时，注射了氯胺酮的试验组小鼠游得更久。值得一提的是，在随后对其他抗抑郁药物进行的类似试验中，性别差异却从未出现过。

这一系列控制变量的试验，似乎暗含了一个从未被关注过的结论：氯胺酮只有与男性气味同时出现时，才能对小鼠起到抗抑郁的效果。这一结论得到耶鲁大学 Ronald Duman 团队的支持，他们也在氯胺酮的小鼠试验中发现与马里兰团队一致的现象。

当然，相比于三年前的那项研究，马里兰团队的研究处于较初级的阶段。这一结论仍需更多试验数据的支持，而如果结论成立，这一现象背后的分子及生理机制，也需进一步探究。

在一周前的一场学术会议上， Georgiou 在报告中首次展示了相关研究结果。研究在得到一些业界同行支持的同时，也有人质疑，此前在包含氯胺酮在内的抗抑郁剂小鼠试验中，从未报道过类似的差异。德克萨斯大学的神经生物学家 Lisa Monteggia 就表示，操作者自身的心理状态，紧张与否，也有可能是造成小鼠差异的真正原因。而该团队的领导者 Todd Gould 表示，氯胺酮对人类的快速抗抑郁作用证据确凿，但给药者性别是否会影响药效？人们尚未对此进行测试。

改革试验流程？

无论是麦吉尔大学已经发表的论文，还是马里兰大学正在进行的研究，都可能蕴含着更为深远的影响：当全世界的生物学家用小鼠进行各项试验时，通常没有人关注操作者的性别。但在一些研究中，男性或女性操作者特有的气味分子，却可能对试验造成不可估量的影响。

14年那项研究的领导者 Jeffrey Mogil 表示，在他们的试验中，“雄性动物散发的气味给实验鼠造成的压力是惊人的。因此，研究人员在报告试验数据时，应当将操作者的性别记录在案；在分析数据时，也应将操作者性别视为一个考量因素。”

Todd Gould也认为，在生物学试验中，还有很多科学家尚未理解的、影响试验可重复性的因素，而操作者的性别很可能正是其中之一。

操作者的性别对小鼠试验的影响有多大？在哪些试验中，我们需要将其视作变量并予以控制？对于这些问题，我们才刚刚窥见冰山一角。但毋庸置疑的是，会有更多研究人员开始重新审视小鼠及其他动物试验的流程。

参考材料：

https://www.scientificamerican.com/article/sex-matters-in-experiments-on-party-drug-mdash-in-mice/

https://www.nature.com/articles/nmeth.2935

https://www.nature.com/news/rave-drug-holds-promise-for-treating-depression-fast-1.16664

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