PACIFIC试验影响了我们什么？

作者：阎石 北京大学肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

PACIFIC，中文译为“太平洋”，由航海家麦哲伦首次命名。因其在穿越麦哲伦海峡西端之后，海面十分平静，一扫之前的颠簸之苦，故而得名。可实际上大家都知道，太平之洋“不太平”，台风、海啸、地震都是小意思，当年的麦哲伦只因运气好进入了赤道无风带而已。为何以PACIFIC冠名PACIFIC试验呢？估计是研究设计者想用看似平静如水的临床试验，引发肿瘤学界的轩然大波吧。不过，PACIFIC试验真的做到了。

               

阎石

副主任医师、副教授、肿瘤学博士

北京大学肿瘤医院胸外科副主任医师
北京医学奖励基金会肺癌青年医学专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会青年委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
主要从事肺癌外科治疗质量控制研究、肺癌淋巴结清扫研究、肺癌术后快速康复与生活质量研究，以及剖胸术后切口疼痛研究
相关论文发表在Cancer Research、Clinical Lung Cancer、Eur J Cardio thorac Surg、J Surg Res、Ann Thorac Surg、JTD、CJCR 等杂志
曾获2011年北京大学临床肿瘤学院青年教师教学演示比赛一等奖
2015年首届北京大学肿瘤医院医学科普能力大赛二等奖
2016年中国肺癌精彩手术大赛亚军
2016年参与“可手术切除期肺癌规范化综合诊疗及临床转化应用”获得华夏医学科技奖二等奖（第5完成人）
2017年入选北京市“青苗”人才计划
2017年入选北京市青年骨干个人
2019年赴美国纽约纪念凯特琳斯隆癌症中心交流访问

让我们回到PACIFIC试验之初的2014年，环顾四周非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的业界生态。2012年11月，Nivolumab的CheckMate 057试验启动，同年12月，CheckMate 017试验启动，至2014年时两项试验均已完成入组，初步结果喜人。这两项试验正是日后Nivolumab被美国FDA批准晚期NSCLC二线治疗适应证的依据。2013年8月，Pembrolizumab的KEYNOTE 010试验启动，而KEYNOTE 024试验也已经跃跃欲试。默克公司的战略策划精准，野心毫不掩饰，剑指晚期一线IO治疗。而此时的罗氏在肺癌IO领域还没开窍，还没祭出旗下安维汀这张万金油牌，愣是凭借自己的强大实力和一股子蛮劲儿，强势启动OAK试验，力保Atezolizumab跻身进入二线治疗行列。此时的阿斯利康，没有施贵宝、默克的先机，没有罗氏的肥马轻裘，手中掌握的只有研发费用高昂的PD-L1抗体Durvalumab，这场IO适应证争夺战，如果你是决策者，会怎样部署？

我很钦佩PACIFIC试验的设计者。现代肿瘤治疗试验，太容易进入晚期肿瘤临床试验的桎梏——这也可以理解，毕竟从试验角度，试验周期更短；从市场角度来讲，经济回报更大——最后一根稻草的销量总是差不了。理想主义者也许会选择术后辅助治疗，但是周期太长，手术后患者异质性又很大，如果没选准获益患者人群，一旦第一项临床试验就以失败告终，那么对这个新药的前途和公司的市值均是不小的打击。如何在生存和理想中开辟第三路线，需要智慧，需要情怀，更需要胆识。

而这些，PACIFIC的设计者都具备。PACIFIC被设计成一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，研究对象既不是晚期NSCLC，也不是中早期术后患者，而是接受了标准的含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期NSCLC，Durvalumab作为巩固治疗，时限是1年，安慰剂进行对比。无论是安全性，还是2年PFS，2年OS，甚至是截至目前2019年ASCO新更新的3年OS，每次交卷PACIFIC都是发挥稳定的优等生。再加上免疫治疗一向引以为傲的拖尾效应，相信后续试验结果会越来越出色。什么是真正的好棋？真正的好棋就是一旦出手，你会拍着大腿喊“我怎么没想到”。PACIFIC试验就是一步绝顶的好棋。它好在哪里？

1. 自从同步放化疗获得IIIAN2~III期NSCLC的头把交椅之后，其孤傲性格就一直不合群。无论放化疗后加些什么治疗，结果都是不温不火，所以十多年来一直没有新的研究进展，形式也不是不严峻。放化疗后仅8个月的无进展生存时间，超过80%的复发转移率，也真让人着急，增加放疗剂量也试过，维持化疗也试过，可均以失败告终。PACIFIC试验的出现，改变了同步放化疗后只能被动观察的历史，为占约1/3的不可手术III期NSCLC患者带来了希望。

2. 免疫治疗自发展以来，一直致力于晚期NSCLC的治疗，从一线到二线，从单药到联合用药，但在巩固治疗方面尚无进展。PACIFIC试验实现了免疫巩固治疗零的突破。

3. PACIFIC试验使得免疫治疗得以阳光正面的形象，自信满满地踏入III期NSCLC综合治疗的大家庭，此后III期NSCLC治疗模式的排列组合，更是成几何倍数增长。

4. 在PACIFIC试验之前，放疗的远隔效应一直被放疗同仁津津乐道，但在整个肿瘤学界难以引起共鸣。远隔效应，更多地被看作是上天赐予的意外的礼物。但是，我们何不尝试一下打破惯性思维的樊篱，也许远隔效应才是放疗的常态，也许放疗不是天生的局部治疗，只是某些因素抑制了放疗的远隔效应，才使得真实世界中只能观察到30%的比例。如果能把抑制因素找到，并将其祛除，那么放疗就可以回归“系统治疗”的本性了。PACIFIC试验打开了新的视角，可以说ICI从PD-L1这个因素上祛除了抑制远隔效应的影响。以此思路推理，CD47、HER2、SIRP-α、GRP78等因子均有成为潜在的增加放疗敏感性或远隔效应的靶点。正可谓是“花径不曾缘客扫，蓬门今始为君开”，就此看来，PACIFIC试验开创了一个新的模式。

PACIFIC试验已经胜券在握，3年生存率之后，余下的结果只有惊艳。那么对于未来，PACIFIC的影响是什么？或者说III期不可切除NSCLC的走向如何？我斗胆猜测一下：

1. 虽然同步放化疗后Durvalumab巩固时间并未有统一标准，但从目前的结果来看，1年的时间长度是比较合适的，预计未来在巩固时间方面进行改良的空间不大。

2. PACIFIC的试验设计，是将Durvalumab作为同步放化疗后的巩固治疗，如果在同步放化疗之初就进行所谓的同步放化疗免疫治疗，放化疗结束后再继续巩固治疗会怎么样？从理论上讲，让放疗和ICI邂逅愈早，就愈有可能产生更好的疗效。这方面的改良，不动摇目前PACIFIC的整体框架，方便可行。罗氏已经开展了一项在同步放化疗前增加4周期Atezolizumab，之后再维持一年Atezolizumab的单臂研究^[1]。但我个人对罗氏的试验表示担忧，因为对于III期不可切除NSCLC，时间对他们来讲太重要，单药Atezolizumab长达3个月，有贻误战机之虞。

3. 在同步放化疗+ICI治疗模式中，双ICI是否会比单药ICI有更好疗效？这可能会成为一个关注点，毕竟在晚期NSCLC人群中，双ICI比单药ICI有更好的表现。不过需要关注不良事件的发生率及程度，毕竟这几种治疗方式都不算柔和。

4. 同步放化疗中，理论上化疗可以控制III期NSCLC微转移灶，还可以起到放疗增敏作用，所以同步放化疗比单纯放疗优势明显。ICI同样是以系统治疗药物的身份出现的，这就带来一个问题，化疗和ICI的关系是可以相互替代的吗？还是有累积作用或是相互协同作用？是否有可能找到优势人群，将传统同步放化疗中的化疗替换成ICI，变为“同步放疗免疫治疗”，这样会降低不良反应，从而增加同步治疗的依从性和完成率。

5. 外科医生对手术都有执念，我也不能免俗。我个人的浅显认识总觉得，对于III期NSCLC来讲，局部治疗和全身系统性治疗要齐头并进，力度相当，因为木桶效应嘛，只有单方面异常强大，可能只是徒增不良反应，而于生存无助。从ICI治疗的拖尾效应来看，同步放化疗+免疫治疗模式的获益人群可能获得较长生存期，使人难免对放疗的局部控制有些担心，毕竟放疗的局控时间还从未受到过这样的考验。在PACIFIC试验中，CR+PR患者比例达到28.5%^[2]。在这里应该不乏有满足Intergroup1039标准的可能获益人群^[3]（肺叶可达R0切除）。如果能对该组人群施以手术，可能会有更好的局部控制，也可能对免疫治疗也有利好，毕竟肿瘤负荷降低对免疫治疗效果更有利。

6. 最后一点，让我的脑洞开得再大一点。既然放疗有增加放疗相关新抗原（radiation-associated antigenic proteins, RAAPs）的效果，那么针对IV期NSCLC，放疗可否引入全身免疫治疗之前，成为系统性免疫治疗之前的“新辅助放疗”。这里的放疗，不是以局部控制为目的的，而是以刺激新抗原形成为目的，所以，可以选用风险小的、外周的，甚至是转移灶进行放疗，以此激活本不活跃的肿瘤免疫反应。

在我们回顾PACIFIC试验的成果，并展望其美好未来的时候，我们由衷地赞美它的设计者，是他们的灵感挽救了数以万计的NSCLC患者。然而，时间回溯到2014年，让我们再回望一眼START试验——一项针对MUC-1糖蛋白的肿瘤疫苗tecemotide的III期临床试验，和PACIFIC试验如出一辙^[4]。不同的是，同步放化疗是START试验的一个亚组，正是在这个亚组中，tecemotide发挥了抗肿瘤作用。本来有希望继续在改良试验方案方面继续深入研究，怎奈赶上了ICI研究如火如荼的风口浪尖，致使tecemotide淡出了人们的视野。时兮？命兮？运兮？在我们赞叹PACIFIC的同时，也让我们向START致以敬意。如诗云——蔽芾甘棠，勿翦勿伐，召伯所茇。

参考文献

[1] Ross, H. J.; Kozono, D. E.; Urbanic, J. J.; Williams, T. M.; Dufrane, C.; Bara, I.; Gandhi, M.; Schulze, K.; Brockman, J. M.; Wang, X. F.; Vokes, E. E.; Stinchcombe, T., Phase II trial of atezolizumab before and after definitive chemoradiation for unresectable stage III NSCLC. Journal of Clinical Oncology 2018, 36 (15_suppl), TPS8585-TPS8585.

[2] Antonia, S. J.; Villegas, A.; Daniel, D.; Vicente, D.; Murakami, S.; Hui, R.; Yokoi, T.; Chiappori, A.; Lee, K. H.; de Wit, M.; Cho, B. C.; Bourhaba, M.; Quantin, X.; Tokito, T.; Mekhail, T.; Planchard, D.; Kim, Y. C.; Karapetis, C. S.; Hiret, S.; Ostoros, G.; Kubota, K.; Gray, J. E.; Paz-Ares, L.; de Castro Carpeno, J.; Wadsworth, C.; Melillo, G.; Jiang, H.; Huang, Y.; Dennis, P. A.; Ozguroglu, M.; Investigators, P., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017, 377 (20), 1919-1929.

[3] Albain KS, S. R., Rusch VW, Turrisi AT 3rd, Shepherd FA, Smith C, Chen Y, Livingston RB, Feins RH, Gandara DR, Fry WA, Darling G, Johnson DH, Green MR, Miller RC, Ley J, Sause WT, Cox JD, Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009, 374 (9687), 379-86.

[4] Butts C, S. M., Mitchell PL, Thatcher N, Havel L, Krzakowski M, Nawrocki S, Ciuleanu TE, Bosquée L, Trigo JM, Spira A, Tremblay L, Nyman J, Ramlau R, Wickart-Johansson G, Ellis P, Gladkov O, Pereira JR, Eberhardt WE, Helwig C,; Schröder A, S. F. S. t. t., Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014, 15 (1), 59-68