【斯坦福博士论文】建模用于脑机接口的电气神经刺激

脑机接口（BCI）具有通过嵌入电子设备替代退化神经通路的潜力，能够彻底改变医学领域。一个显著的例子是使用视网膜上植入物（epiretinal implants）来恢复因年龄相关性黄斑变性（AMD）或视网膜色素变性（RP）而失明的人的视力。在这些情况下，视网膜中的光感受器发生退化，而视网膜神经节细胞（RGCs）保持基本完整，提供了通过电刺激重新引入视觉信息的机会。

自然视觉的产生依赖于视网膜神经节细胞亚型之间电信号的精确协调，每种亚型将独特的视觉特征传递到大脑。因此，精确激发视网膜神经节细胞的激活模式可能是恢复自然视觉所必需的。当前的设备通过单个电极逐次传递电流（单电极刺激），这导致目标视网膜神经节细胞的激活不足或非目标视网膜神经节细胞的无差别激活。通过多个电极进行刺激（多电极刺激）有可能实现更有针对性的刺激。然而，同时通过多个电极传递的电流通常会非线性地结合，从而驱动视网膜神经节细胞的反应（非线性反应），使得这些反应变得难以预测和控制。此外，现有的多电极刺激方法不可行，因为植入设备的校准工作随着电极数量的增加而呈指数级增长。 为了解决这些挑战，本研究利用视网膜神经节细胞的生物物理模型来更好地理解多电极刺激的非线性反应，并帮助设计新的多电极刺激策略。

首先，我展示了一个关于单个视网膜神经节细胞电激活的生物物理模型，该模型使用之前研究中的主动膜特性开发，并通过高密度微电极阵列（MEA）中的电刺激和记录数据进行了校准。该模型再现了关键趋势，包括电流作为激活阈值的sigmoid型视网膜神经节细胞反应，激活阈值为1-4 µA，不同视网膜神经节细胞区室的双相和三相电压波形记录的脉冲，以及MEA上记录的脉冲活动的真实空间分布，实测数据和模型数据之间的平均相关系数为0.82。

其次，模型模拟了使用两个或三个电极的多电极刺激。该模型正确地再现了视网膜神经节细胞对多电极刺激的非线性反应，以及在某些情况下多个电极的电流线性结合以驱动视网膜神经节细胞反应（线性反应）。我们表明，电极相对于目标视网膜神经节细胞的距离和方向预测了反应的线性程度，这一发现与实验数据中的趋势一致。

最后，这些建模见解指导了多电极刺激策略的设计，这些策略利用线性反应并避免非线性反应。一个策略是用于轴突避让的双电极刺激，实验结果表明，该策略平均使目标视网膜神经节细胞的阈值降低约21%，非目标通过轴突的阈值提高约14%，选择性提高了1.44倍。额外的仿真结果显示，与传统的单电极方法相比，使用多电极策略能够实现最多3倍的选择性提高。