Identifying a biomarker or treatment-dose threshold that marks a specified level of risk is an important problem, especially in clinical trials. This risk, viewed as a function of thresholds and possibly adjusted for covariates, we call the threshold-response function. Extending the work of Donovan, Hudgens and Gilbert (2019), we propose a nonparametric efficient estimator for the covariate-adjusted threshold-response function, which utilizes machine learning and Targeted Minimum-Loss Estimation (TMLE). We additionally propose a more general estimator, based on sequential regression, that also applies when there is outcome missingness. We show that the threshold-response for a given threshold may be viewed as the expected outcome under a stochastic intervention where all participants are given a treatment dose above the threshold. We prove the estimator is efficient and characterize its asymptotic distribution. A method to construct simultaneous 95% confidence bands for the threshold-response function and its inverse is given. Furthermore, we discuss how to adjust our estimator when the treatment or biomarker is missing-at-random, as is the case in clinical trials with biased sampling designs, using inverse-probability-weighting. The methods are assessed in a diverse set of simulation settings with rare outcomes and cumulative case-control sampling. The methods are employed to estimate neutralizing antibody thresholds for virologically confirmed dengue risk in the CYD14 and CYD15 dengue vaccine trials.


翻译:确定标志着特定风险水平的生物标志或治疗剂量阈值是一个重要问题,特别是在临床试验中。这一风险被视为阈值的函数,并可能根据共变值进行调整,我们称之为阈值反应功能。扩大Donovan、Hudgens和Gilbert(2019年)的工作,我们提议为共变调整阈值反应功能提供一个非参数性有效估计器,该值利用机器学习和定点中度最低估计值(TMLE),我们还提议根据连续回归,在结果缺失时也适用这一风险。我们表明,在对所有参与者给予高于阈值的治疗剂量的随机干预下,可以将某一阈值的阈值反应视为预期结果。我们证明,估计值是高效的,并称其分布为无损。我们提出了一种方法,即同时为临界反应功能和定点最小值最低估计值(TMLE)。此外,我们讨论如何在治疗或生物标值缺失结果时调整我们的估算值值,当结果缺失时,也适用。我们表明,在对某一阈值的阈值的阈值反应值反应值反应值反应值反应值反应值反应值反应值反应,在临床评估中,在使用机率测试中,在采用反复测测测测测算方法中,在采用机测测算方法时,在对机率性测测测测测测的机率方法中,在采用的机率性测算方法是采用。

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