FGFR3经PTHrP-Ihh反馈环路调控腭部骨缝生长过程的实验研究

项目名称： FGFR3经PTHrP-Ihh反馈环路调控腭部骨缝生长过程的实验研究

项目编号： No.81500829

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 李精韬

作者单位： 四川大学

项目金额： 18万元

中文摘要： 腭裂一期整复手术后继发瘢痕挛缩，是限制骨缝生长，造成继发面中份不足的主要原因。明确瘢痕挛缩影响骨缝生长的具体分子生物学机制，可能为腭裂术后面中份不足的防治提供突破口。前期研究表明，腭部骨缝经软骨内成骨完成生长。表达于软骨细胞表面的FGFR3同时具有传导力学信号和调控骨生长的特征，很可能是介导瘢痕挛缩机械力干扰骨缝生物活动的关键信号因子。FGFR3基因增强型突变的患者表现出特征性面中份不足，更提示其在面中份生长发育中的重要作用。本研究拟从分子生物学角度分析腭裂术后继发面中份生长抑制的临床现象，利用前期建立的小鼠腭部骨缝生长抑制模型，从骨缝成骨速率、细胞行为、分子信号交互作用等多个方面入手，深入剖析FGFR3经PTHrP-Ihh反馈环路调节腭部骨缝生长的分子机制，并在此基础上尝试以临床现有药物舒伐他汀靶向调控FGFR3，以期拮抗瘢痕挛缩对腭部骨缝生长的抑制。

中文关键词： 骨缝生长抑制；粘骨膜剥离；面中份不足；成纤维细胞生长因子3型受体；PTHrP-Ihh；反馈回路

英文摘要： Scar contracture following mucoperiosteal denudation inhibits the sutural growth of the palate and causes secondary midfacial hypoplasia after primary cleft palate repair. The mechanism underlying such iatrogenic growth inhibition, however, is poorly understood. Thorough exploration of the molecular and biological basis modulating this scar-suture process holds potential breakthroughs in clinical prevention. Our previous data confirmed palatal suture as endochondral bone formation centers. FGFR3 is an established modulator to the proliferation and differentiation of chondrocytes. In addition, patients with achondroplasia caused by FGFR3 activation mutation demonstrate similar midfacial hypoplasia as among cleft patients. These observations suggest FGFR3 as critical in midfacial sutural growth. In this proposal, the temporospatial expression pattern of PTHrP/Ihh feedback loop mediated FGFR3 signaling will be mapped, and rosuvastatin, a widely used medication and effective FGFR3 antagonist, will be tested on our established palatal mucoperiosteal denudation mouse model. Findings from this research may conceive potential biotherapeutics for better cleft care.

英文关键词： sutural growth arrest;mucoperiosteal denudation;midfacial hypoplasia;FGFR3;PTHrP-Ihh feedback loop