选择性识别磷酸二酯酶PDE9的嘧啶酮类衍生物：设计、合成与分子机制研究

项目名称： 选择性识别磷酸二酯酶PDE9的嘧啶酮类衍生物：设计、合成与分子机制研究

项目编号： No.81373258

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 罗海彬

作者单位： 中山大学

项目金额： 65万元

中文摘要： 磷酸二酯酶PDE9是当前备受关注的抗阿尔茨海默病（AD）新靶点。但其抑制剂普遍存在亚型选择性低的缺陷，设计选择性抑制剂已成为PDE9研究的重大挑战之一。我们首次报道了选择性明显优于辉瑞临床试验药物PF04447943的嘧啶酮化合物W28（定向特有残基Y424设计得到，JMC 2012）；晶体结构证实该残基决定靶点对W28的选择性，但重要保守残基如Q453对选择性无影响。选择性抑制剂是如何靶向识别PDE9？迄今尚无文献报道。 本项目在我们建立的PDE选择性抑制剂筛选和结构生物学平台基础上，拟针对结合口袋特有残基如Y424、F441等，设计合成系列新型嘧啶酮化合物，综合其对PDE各亚型选择性、PDE9抑制效价及神经保护作用优选出3-5个目标化合物，并阐明选择性抑制剂的作用机制。本课题提出综合化学及生物学特征设计新型抑制剂以提高目标化合物的成药性，为靶向PDE9的新型抗AD药物研发奠定理论基础。

中文关键词： PDE9；药物设计；合成；构效关系；老年性痴呆

英文摘要： Phosphodiesterase-9 (PDE9) has been identified to be a new molecular target for the treatment of Alzheimer's disease (AD). However, its inhibitors have widespread subtype selective defects, thus how to design selective inhibitors is becoming one of the ch

英文关键词： PDE9；Drug design；synthesis；QSAR；AD