海洋肽类BACE1抑制剂的结构优化与活性研究

项目名称： 海洋肽类BACE1抑制剂的结构优化与活性研究

项目编号： No.81172975

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 李英霞

作者单位： 复旦大学

项目金额： 45万元

中文摘要： 老年痴呆是一种神经系统退行性疾病，严重威胁到我国的人口质量和全民健康水平。β-分泌酶(BACE1)被认为是安全有效、最有希望攻克老年痴呆的潜在药物靶点。本项目基于我们前期发现的具有全新结构和显著BACE1抑制活性的海洋肽tasiamide B及三个类似物和初步的构效关系结果，开展结构的进一步优化，以获得高活性、高选择性、能透过血脑屏障的先导化合物。具体包括：以确定最小活性片段为指标，剪除非活性必需结构单元，进行第一轮结构优化；以提高活性和选择性、确定活性分子与BACE1作用方式为指标，借助计算机辅助设计技术、通过培养复合物的单晶，进行第二轮结构优化；以提高过膜性和穿透BBB为指标，通过调节分子脂溶性及电荷性质等，对活性化合物进行第三轮优化，最终获得高质量的先导化合物。本项目的开展将为具有自主知识产权的新结构类型BACE1抑制剂的研究奠定基础，并为海洋肽类化合物的研究拓展新的方向。

中文关键词： BACE1抑制剂；构效关系研究；复合物晶体结构；分子;细胞和体内活性；稳定性

英文摘要：

英文关键词： BACE1 inhibitors；stucture-activity relationships；crystal stuctures with BACE1；in vitro and in vivo activities；stabilities