氮杂芳甲氨基二硫代甲酸酯类新型抗肿瘤药物研究

项目名称： 氮杂芳甲氨基二硫代甲酸酯类新型抗肿瘤药物研究

项目编号： No.21172011

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 数理科学和化学

项目作者： 葛泽梅

作者单位： 北京大学

项目金额： 60万元

中文摘要： 以我们发现的、抗肿瘤活性明显、结构全新的呋喃甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A为先导物，经第一轮结构优化，得到抗肿瘤活性更好的吡啶甲氨基二硫代甲酸酯类化合物A1-A5，研究表明，此类化合物很可能是一类结构新颖的EGFR/ ErbB-2抑制剂。其中A3不仅抗肿瘤活性更好，且克服了第一代先导物溶解度差、不易成药的缺点。本课题将以A3为第二代先导物，依据第一轮筛选总结的构效关系，首先对吡啶环进行结构优化，选择10类氮杂芳环或取代氮杂芳环，借助于计算机辅助药物设计，对化合物与表皮生长因子激酶域的结合情况进行模拟实验，以便发现和利用与该靶点蛋白结合好的氮杂芳环代替A3中的吡啶环，然后选择合适的氮杂芳环固定不变，对A3的另一端进行结构修饰。合成约100个化合物进行抗肿瘤活性评价及构效关系研究。有望发现1-2个具有自主知识产权、结构新颖、可进入临床前研究的候选化合物，为开发结构全新的EGFR抑制剂奠定基础。

中文关键词： 抗肿瘤活性；氨基二硫代甲酸酯；丙酮酸激酶M2亚型；构效关系；合成

英文摘要：

英文关键词： Anticancer activity；Dithiocarbamic acid ester；Pyruvate kinase M2；SAR；Synthesis