抗耐药拓扑异构酶I抑制剂的合理设计、优化与抗肿瘤活性研究

项目名称： 抗耐药拓扑异构酶I抑制剂的合理设计、优化与抗肿瘤活性研究

项目编号： No.81172928

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 宋云龙

作者单位： 中国人民解放军第二军医大学

项目金额： 60万元

中文摘要： 拓扑异构酶I(Top1)是设计新型抗癌药物的重要靶酶。已上市的喜树碱类药物存在易水解、水溶性差、易耐药等问题；现有的Top1抑制剂都与Arg364形成关键氢键，该残基突变会导致耐药性产生。前期研究中，我们采用骨架跃迁技术，设计了一类全新结构类型的抗Arg364耐药突变的茚并喹啉酮类化合物，初步的化合物合成与活性测试证实该类化合物对肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌均显示了良好的抗肿瘤活性，特别是对Arg364突变的肿瘤细胞系仍然显示了良好的活性。在此基础上，本课题拟采用两种策略进行芳环取代基和侧链优化设计：1)运用量子化学MP2方法研究药物骨架与DNA的相互作用，指导芳环取代基优选；2)利用改进的多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术，寻找结合位点内的活性分子片断，构建茚并喹啉酮类化合物的虚拟集中库，评价分子结合能和ADME性质，优选80-100个目标化合物合成并测试抗肿瘤活性，为创新药物开发奠定基础。

中文关键词： 拓扑异构酶I；抑制剂；分子设计；茚并喹啉酮；抗肿瘤药

英文摘要：

英文关键词： Topoisomerase I；Inhibitors；Molecular design；Indenoquinolone；Antitumor agents