SGLT2抑制剂潜在毒性代谢产物的研究及其结构优化与合成

项目名称： SGLT2抑制剂潜在毒性代谢产物的研究及其结构优化与合成

项目编号： No.81402787

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 徐鸽

作者单位： 复旦大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 新靶点SGLT2选择性抑制剂是目前2型糖尿病小分子口服治疗药物的开发热点。Dapagliflozin是2014年刚被美国FDA批准上市的第二个SGLT2抑制剂，由于担心其潜在的致癌风险，FDA要求对接受治疗的患者定期监测膀胱癌和肝脏毒性等风险指标。鉴于药物毒性与其代谢毒物的相关性，本项目科学地提出Dapagliflozin类SGLT2抑制剂在体内代谢过程中可能会产生临床副作用的致毒物。因此，为提高该类SGLT2抑制剂安全性，探索Dapagliflozin类药物产生临床毒性的原因，阐明毒代产物（次甲基醌类）可能的结构和药理毒理；并利用化学合成和生物酶CYP450催化氧化两种手段，揭示其代谢警戒物4和5（苯酚包括苯氧烷基）与其产生可能的致毒物（次甲基醌类）的机制；并在前期已发表在J Med Chem工作基础之上，创新性氟代结构优化，通过阻断活性代谢位点，研发高效安全的新型SGLT2抑制剂。

中文关键词： 2型糖尿病；肝脏损伤；谷胱甘肽；甲基醌；

英文摘要： Selective SGLT2 inhibitor as new target is a hot point of oral small molecule therapy for type 2 diabetes. Dapagliflozin has just been approved by the U.S. FDA as the second SGLT2 inhibitor in 2014. Because of its potential risk of cancer, FDA requires pa

英文关键词： type 2 diabetes ； liver damage； glutathione ；methyl quinone ；