基于p53动力学的阿霉素PK/PD结合研究

项目名称： 基于p53动力学的阿霉素PK/PD结合研究

项目编号： No.81403005

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 叶慧

作者单位： 中国药科大学

项目金额： 24万元

中文摘要： p53 蛋白分子动力学是新近发现的一种决定p53蛋白功能及细胞命运选择的重要机制。然而，化疗药物如何调控p53动力学进而诱导肿瘤细胞凋亡尚缺乏研究。根据我们的前期研究发现，化疗药物在肿瘤细胞内的曝露浓度与时间是决定其诱导细胞凋亡的重要决定因素。因此，本项目创新性提出细胞药代动力学与p53分子动力学结合研究的学术思想，以阿霉素为模型药，首先基于体外细胞模型，通过不同给药方式、化学干预与基因调控肿瘤细胞p-gp与代谢酶水平，诱导出不同特征与强度的p53分子动力学谱，通过细胞药代动力学参数与p53分子动力学参数的PK-PD结合研究，揭示在化疗药物刺激下细胞命运选择的分子机理；以此为引导，设计不同的整体给药方案，在荷瘤鼠模型考察 p53分子动力学与整体疗效的关联性，为临床化疗药物用药方案的优化设计提供参考依据。项目研究对于p53依赖化疗药物的分子作用机理及临床用药方案的优化设计具有普遍的借鉴意义。

中文关键词： p53动力学；阿霉素药代动力学；细胞命运；有效累积量；代谢重排

英文摘要： A breakthrough in the field of p53 was the discovery of p53 dynamics. The tumor suppressor p53 displays distinct dynamic behaviors following different stimuli, which result in the expression of a different set of downstream genes and ultimately different

英文关键词： p53 dynamics；doxorubicin pharmacokinetics；cell fate；effective cumulative p53；metabolic remodeling