基于胎肾上腺甾体合成关键基因表观遗传修饰改变的化合物发育毒性评价研究

项目名称： 基于胎肾上腺甾体合成关键基因表观遗传修饰改变的化合物发育毒性评价研究

项目编号： No.81173138

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 平洁

作者单位： 武汉大学

项目金额： 60万元

中文摘要： 化合物发育毒性是药物安全性评价的重要内容之一。下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴与生长发育的关系极为密切，肾上腺是HPA轴发育最早最快的器官，若能探寻到反映胎肾上腺发育和功能改变的关键分子，则可判断化合物对胎HPA轴发育的毒性作用，反映胚胎发育毒性。本实验室和文献研究提示，胎肾上腺SF-1及其调控的甾体合成关键酶系统的表观遗传修饰所致基因表达改变在肾上腺的发育毒性中发挥重要作用，这些基因可作为潜在的化合物发育毒性评价的标志物。因此，本项目首先从动物水平证实孕早期摄入化合物可致胎肾上腺发育毒性及其远期危害；进一步从表观遗传修饰角度研究胎肾上腺SF-1及其调控的甾体合成关键酶系统的改变，确定胎肾上腺发育毒性的关键基因及其甲基化修饰模式，并基于这些关键基因的表观遗传修饰及功能，利用模式生物斑马鱼和人胎肾上腺细胞建立早期、灵敏、快速、可靠的毒性评价系统，为化合物/新药的发育毒性评价提供实验基础。

中文关键词： 胎肾上腺；发育毒性；甾体激素；表观遗传修饰；DNA 甲基化

英文摘要：

英文关键词： fetal adrenal；developmental toxicity；steroid hormone；epigenetic modification；DNA methylation