科学家揭示纹状体脑区在运动学习过程中的神经机制

2019 年 5 月 15 日 中国生物技术网

5月9日，中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室蒲慕明院士研究组在《美国科学院院刊》在线发表了题为《运动学习中背外侧纹状体直接通路和间接通路神经元稳定、独特的顺序性电活动的涌现》。该工作系统描述了背外侧纹状体直接通路和间接通路的同一群神经元在运动学习过程中的电活动变化，并且揭示了神经元集群的电活动如何经过学习依赖的时序重构最终形成独特、稳定的顺序性发放模式，同时发现两条通路的神经元活动在运动行为中具有相对独立又彼此配合的角色分工。

运动技能的学习和掌握对于个体的生存至关重要。背外侧纹状体脑区主要接收来自感觉运动皮层四肢代表区的投射，在正常运动功能的执行、运动技能的学习以及习惯形成中具有重要的作用。已知该脑区主要分布着由多巴胺1型和2型受体分别标记的多棘投射神经元，分别介导了基底神经节运动调控中的两条经典通路，直接通路和间接通路。传统的拮抗模型认为直接通路促进运动，间接通路抑制运动。不同于拮抗模型中简单的“推-拉”式作用，协同模型认为，直接通路会促进期望运动的产生，间接通路会抑制那些与目的无关的竞争性运动。

纹状体神经元在运动技能学习过程扮演一个重要的角色，在运动皮层选择控制运动行为的电活动模式时，起一个闸门式的调节作用。迄今，关于直接通路和间接通路神经元在运动学习过程的参与机制仍存有争议。

据介绍，研究人员在这项研究中重点关注三个问题：第一，运动学习将会如何影响背外侧纹状体神经元的活动？第二，运动学习产生的影响在背外侧纹状体的直接通路和间接通路神经元活动中是否有差异？最后，若两条通路神经元活动变化不同，是否能够揭示通路特异性的功能差异？

要解决上述问题，必须在活体动物中同时记录同一批神经元在学习过程中的电活动变化。纹状体处于大脑深部，这首先是一个技术上的难题。盛孟君、卢迪两位博士研究生在他们的研究中，首次解决了这一难题，实现了对大脑深部神经元集群电活动的长期稳定记录。

据悉，研究人员训练小鼠学习一项声音提示下的推杆运动任务，并在此训练过程中使用在体双光子成像技术，长时程追踪背外侧纹状体同一群神经元的电活动。通过特异性标记直接通路和间接通路的神经元，研究者们观察到伴随着小鼠的学习过程，两条通路的神经元集群都逐渐产生了独特的、稳定的、顺序性发放的电活动模式，直接通路神经元倾向于在信号感知和推杆操作时活动，而间接通路神经元则更多地在推杆动作之后反应，并且在不同的运动任务场景中同一群神经元的电活动模式会发生改变。进一步的化学抑制实验结果表明，特异性抑制直接通路神经元会破坏推杆运动的起始，而特异性抑制间接通路神经元会引起试验间隔里的错误推杆次数显著上升。任一通路的抑制均会降低推杆动作本身的熟练程度。

这些实验结果表明，直接通路和间接通路的神经元都参与到小鼠执行向右推杆任务的过程当中，在任务规则的贯彻上，前者主要负责目标运动的起始，后者主要负责与任务目的无关的运动的抑制；在具体动作的执行上，二者都参与了对推杆动作准确度的调控。两条通路彼此配合，共同保证小鼠可以高效、准确地执行学会的运动任务。

专家表示，这一研究为基底神经节直接通路和间接通路的架构和功能提供了新的认识，为揭示运动学习的环路原理提供了重要数据。该研究为基底神经节相关的运动障碍疾病的机制研究和治疗提供了新线索。

据悉，蒲慕明组的博士研究生盛孟君、卢迪为该研究论文的共同第一作者，在蒲慕明研究员的指导下完成，研究组的其他同事也在研究中发挥了作用。该课题受到中国科技部的973项目，中国科学院战略性先导科技专项和上海市重大科技专项等项目的资助。

图1.小鼠推杆运动学习任务范式的建立:(A) 小鼠推杆行为范式。头部固定的小鼠被训练在声音信号的提示下，在规定的试验时间里推动一根活动杆。成功的推杆会获得水作为奖励。(B-D) 伴随着学习，小鼠的成功率逐步上升至平台期，反应时间逐渐下降，在试验间隔内的平均推杆次数经历了先上升后下降的过程。(E-H) 小鼠的推杆轨迹伴随着学习从杂乱变得整齐。

图2.直接通路和间接通路群体神经元的顺序性电活动伴随着学习逐渐产生:（A）直接通路和（C）间接通路的同一群神经元在小鼠学习过程中的电活动模式图（所有天均按照最后1天的神经元平均ΔF/F峰值时间排序，按照黑线标出的推杆运动的起始时刻来对齐）。(B，D) 与(A) 图和（B）图数据分别对应的小鼠在任务学习中的行为学表现。