「尧唐生物」获数千万级天使轮融资，开启LNP递送体内基因编辑新时代｜早起看早期

全球范围内，体外编辑转向体内编辑这一趋势已越来越明显。

文｜顿雨婷

封面来源｜IC photo

36氪获悉，专注于结合LNP (lipid nanoparticle, 脂质纳米颗粒) 递送和基因编辑技术的生物科技公司 尧唐生物 已完成数千万级别的天使轮融资，由险峰旗云独家投资。

尧唐生物 成立于2020年下半年，它主要通过持续开发和优化CRISPR-Cas、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具，以及对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体（LNP）组装工艺的创新型改进，开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。 

据悉，创立仅半年时间，尧唐生物团队就已经实现了多种动物模型上的体内验证。具体来说，该技术在小鼠体内肝脏组织中，编辑效率达到80%以上，接近该组织的编辑效率上限；在非人灵长类动物（NHP，non-human primates）实验中，肝脏组织编辑效率达到了与全球头部企业相当的水平，一针注射即可达到靶基因的60%~70%的敲低；并且，尧唐生物已经使用自有基因编辑工具挖掘平台筛选到了可获得国际专利的新型编辑工具，有望成为国内首家将体内基因编辑管线推向临床的企业。 

据了解，尧唐生物的创始人、华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩博士是基因编辑领域知名科学家。2015-2018年，吴宇轩在哈佛医学院工作期间，开发和优化了在造血干细胞(HSC)上基于CRISPR-Cas的基因编辑系统。这是国际上首例基于CRISPR-Cas的不依赖于病毒递送的血红蛋白疾病的基因治疗策略。 

回国后，吴宇轩于2020年领导了 全球首次通过体外CRISPR-Cas编辑技术治疗β0/β0型重度地中海贫血的临床成功案例 。通过CRISPR-Cas基因编辑技术在HSC中特定基因位点进行基因编辑再将编辑后的HSC进行自体移植，该临床实验使得患者自身的血红蛋白水平回到正常范围，摆脱终身输血依赖。

地中海贫血是一种单基因遗传病，如病症严重，患者需要不断输血来改善贫血的症状，但这也可能造成血红素中的铁质堆积至各重要器官，造成器官病变。在这次临床实验中，吴宇轩博士 目睹 了未成年病患摆脱早夭风险，被彻底治愈。这也坚定了他要进一步将实验成果转化用来服务患者的决心。

与此同时，他也看到了体外编辑在遗传病治疗的局限性。 首先，体外编辑的应用领域相对受限，目前仅在造血干细胞应用领域比较成熟， 适应症集中于血液疾病，而体内编辑的适应症种类更多，肝脏、肌肉、眼等均可作为靶器官；其次，体外编辑需经过对各个病人的自体细胞改造，很难形成标准化、工业化的药物生产体系，进一步提高了成本，而体内编辑将编辑工具通过载体递送至靶器官和细胞，更容易构建标准、稳定的制作工艺，成本也更低。 

全球范围内，体外编辑转向体内编辑这一趋势已越来越明显。2021年，基因编辑代表公司Intellia Therapeutics 发布了其利用LNP递送的首个体内基因编辑项目NTLA-2001在1期临床试验中取得积极结果：成功治疗了六位患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性 （ATTR） 的严重罕见遗传疾病患者。这是非病毒载体体内编辑的首次临床有效性验证，标志着体内基因编辑开启了疾病治疗的全新可能。

此后，国际制药巨头也纷纷在体内编辑领域积极布局。 2022年1月10日，制药巨头辉瑞与碱基编辑代表公司Beam Therapeutics宣布达成为期4年的独家合作，开发治疗肝脏、肌肉和中枢神经系统遗传病的体内碱基编辑疗法。就在同日，拜耳也宣布与基因编辑领域的独角兽公司Mammoth Biosciences达成合作，开发创新体内基因编辑疗法。 

在吴宇轩看来，体内编辑技术有三大核心板块：基因编辑平台、递送系统、生产工艺。在基因编辑平台方面，尧唐生物着重发展以碱基编辑（Base Editing）为代表的新一代编辑工具，通过多样的基因编辑策略选择，全面实现基因删除、替换、插入等多种功能。据悉，尧唐生物自有的高通量挖掘、筛选和分子进化平台目前每周可筛选2000万个变体，并已筛到了可以获得国际专利的新型编辑工具。 

在递送系统方面，尧唐生物选择主攻LNP为代表的非病毒载体。相比病毒类载体，LNP为主的体内递送更适合基因编辑工具的瞬时表达，能有效减少脱靶风险，且可避免病毒疗法中病毒元件随机整合至基因组的风险，以及克服AAV病毒等递送系统的免疫原性问题。此外，LNP递送体系较病毒生产、放大工艺更加简单，成本更加可控。 

然而，体内编辑在全球开发均处于早期阶段，对生产体系要求极高、开发难度大。 目前在全球范围内，仅有Intellia Therapeutics、Beam Therapeutics、Verve Therapetuics 三家公司在项目中成功应用LNP递送实现了高效的体内基因编辑。而国内LNP递送体内编辑发展尚在早期阶段，产业人才稀缺，在构建生产工艺方面面临重大挑战。

据悉，尧唐生物的联合创始人之一曾先后就职于北美知名基因编辑公司和mRNA疫苗公司，负责递送系统开发和工业化生产，有多年LNP和mRNA工艺及放大经验。目前，尧唐生物已经开展了mRNA的批量制备纯化、LNP的批量组装生产、GMP生产平台筹建等工作，并建立 了数 十个临床申报相关的质量控制标准。 

如今，尧唐生物已入驻上海温度科技园，包含中试车间在内共2000平米的研发实验室已投入使用。据了解，尧唐生物计划在2022年开始GMP生产车间的建设，并在年中正式开展临床前药理毒理实验。 

未来，尧唐生物的计划仍然主要围绕体内编辑的核心能力展开： 编辑工具上，不断筛选和挖掘高效安全的新一代基因编辑器，以全面满足多样化的编辑需求；递送手段上，持续研发可获得自主产权的多种脂质体材料，丰富靶向肝脏及其他组织器官的递送载体；生产工艺上，搭建自有GMP生产体系，为基因编辑药物所需mRNA和LNP的规模化生产奠定基础。

此外，在管线开发方面，公司将集中推动项目进展，中近期主要针对罕见遗传病进行攻克；远期，公司希望能持续拓展适应症，将体内基因编辑应用于发病率更加广泛的疾病。

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