MIT设计深度学习框架登Nature封面，预测非编码区DNA突变

选自MIT News

来自 MIT 和哈佛大学博德研究所等机构的一项研究刚刚登上了 Nature 封面。他们创建了一个数学框架来预测基因组中非编码序列的突变及其对基因表达的影响。研究人员将能够利用这些模型来设计细胞、研发新药、寻找包括癌症和自身免疫性疾病在内的疾病新疗法。

尽管每个人类细胞都包含大量基因，但所谓的「编码」DNA 序列仅占人类整个基因组的 1%。剩下的 99% 由「非编码」DNA 组成，非编码 DNA 不携带构建蛋白质的指令。

这种非编码 DNA（也称为调控 DNA）的一个重要功能是帮助打开和关闭基因，控制蛋白质的合成量。随着时间的推移，细胞复制它们的 DNA 以生长和分裂，这些非编码区域经常会出现突变——有时会调整它们的功能并改变它们控制基因表达的方式。这些突变大多是微不足道的，但有时可能会增加一些疾病风险，包括癌症。

为了更好地了解此类突变的影响，研究人员一直在努力研究数学图谱，这些图谱使他们能够查看生物体的基因组，预测哪些基因将被表达，并确定该表达将如何影响生物体的可观察特征。在生物学中，这些图谱被称为「适应度地形（fitness landscape）」，大约在一个世纪前被概念化，以了解基因构成如何影响一种常见的有机体适应度，特别是繁殖成功率。

早期的适应度地形非常简单，通常只关注有限数量的突变。现在有更丰富的数据集可以使用，但研究人员仍然需要额外的工具来表征和可视化这些复杂的数据。这种能力不仅有助于更好地理解单个基因如何随着时间的推移而进化，而且还有助于预测未来可能发生的序列和表达变化。

近日，来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所等机构的研究者开发了一种新框架来研究调控 DNA 的适应度地形。该研究利用在数亿次实验测量结果上进行训练的神经网络模型，预测酵母菌 DNA 中非编码序列的变化及其对基因表达的影响，登上了最新一期《自然》杂志的封面。

论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04506-6

该研究还设计了一种以二维方式表示适应度地形的独特方式，使其对于酵母以外的其他生物也能够理解已有的实验结果并预测非编码序列的未来演变，甚至有望为基因治疗和工业应用设计自定义的基因表达模式。

该研究的主要作者之一、MIT 生物学教授 Aviv Regev 说：「科学家们现在可以使用该模型解决一些进化问题或完成一些设想，例如以所需方式制作控制基因表达的序列。」

Aviv Regev

在这项研究之前，许多研究人员只是简单地在自然界存在的已知突变上训练他们的模型。然而，Regev 的团队想要更进一步。他们建立了自己的无偏模型，该模型能够基于任何可能的 DNA 序列，甚至是以前从未见过的序列，预测生物体的适应度和基因表达。研究人员将能够利用这些模型来设计细胞，研发新药，寻找包括癌症和自身免疫性疾病在内的疾病新疗法。

为了实现这一目标，麻省理工学院研究生 Eeshit Dhaval Vaishnav、哥伦比亚大学助理教授 Carl de Boer（论文共同一作）等人创建了一个神经网络模型来预测基因表达。他们在一个数据集上训练模型，并观察每个随机序列如何影响基因表达，该数据集是通过将数百万个完全随机的非编码 DNA 序列插入酵母菌中生成的。他们专注于非编码 DNA 序列的一个特定子集——启动子，它是蛋白质的结合位点，可以打开或关闭附近的基因。

Regev 说，「这项工作表明，当我们设计新的实验来生成正确的数据以训练模型时，将会出现什么样的可能性。从更广泛的意义上说，我相信这些方法对许多问题都很重要，比如理解人类基因组中带来疾病风险的调控区域的遗传变异，以及预测突变组合的影响，或设计新的分子。」

Regev、Vaishnav、de Boer 和他们的合著者继续以各种方式测试他们的模型的预测能力。「创建一个准确的模型当然是一项成就，但对我来说，这只是一个起点，」Vaishnav 解释道。

首先，为了确定他们的模型是否有助于合成生物学应用，如生产抗生素、酶和食物，研究人员使用它来设计能够为任何感兴趣的基因产生所需表达水平的启动子。然后，他们查阅了其他的科学论文，以确定基本的演化问题，看看他们的模型能否帮助解答这些问题。该团队甚至还从一项现有研究中获取了真实世界的种群数据集，其中包含了世界各地酵母菌株的遗传信息。通过这些方法，他们能够描绘出过去数千年的选择压力，这种压力塑造了今天的酵母基因组。

但是，为了创造一个可以探测所有基因组的强大工具，研究人员需要找到一种方法，在没有这样一个全面的种群数据集的情况下预测非编码序列的进化。为了实现这一目标，Vaishnav 和他的同事们设计了一种计算方法，允许他们将来自框架的预测绘制到二维图上。这帮助他们以非常简单的方式展示了任何非编码 DNA 序列如何影响基因表达和适应度，而无需在实验室工作台进行任何耗时的实验。