国内外泌体领域进展总结（2019年6月）

2019 年 7 月 4 日 外泌体之家

6月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有99篇。IF>10的3篇，10>IF>5的19篇。本期主要内容包括：肿瘤特异性转录物、膜泡软硬度、生物矿化、植物内吞作用、放大电化学检测、糖尿病肾病、大脑缺血再灌注损伤、肝细胞癌、胃癌等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。

1. 复旦大学附属肿瘤医院/生物医学研究院黄胜林研究员、何祥火研究员、肿瘤医院肝脏外科王鲁主任：肿瘤特异性转录物在肝细胞癌中高表达，具有临床意义和潜在功能

Zheng, Q. et al. Tumor-specific Transcripts are Frequently Expressed in Hepatocellular Carcinoma with Clinical Implication and Potential Function. Hepatology, doi:10.1002/hep.30805 (2019). IF=14.971

肝细胞癌（HCC）是一种高度致命的癌症，其潜在的病因仍未得到充分研究。癌症转录组的巨大多样性和复杂性具有产生肿瘤特异性转录物（TST）的潜力。该研究发现通过来自约1,000个正常组织和HCC组织的RNA-seq原始数据的拼接连接分析，在HCC中经常表达数百个TSTs。发现许多TSTs是未注释的和非编码的RNA。研究观察到新的基因间TSTs由经常携带长末端重复（LTR）元件的新转录起始位点产生。TSTs的大量存在指示HCC的预后非常差。功能筛选揭示了一种新的非编码TST（称为TST1），其作为HCC细胞增殖和肿瘤发生的调节剂。TST1由受DNA甲基化和视黄酸相关药物调节的LTR12C启动子产生。另外，观察到可以在HCC患者的血细胞外囊泡中检测到TST。结论：研究结果表明HCC中存在丰富的TSTs，并且它们在临床环境中具有潜力。TSTs的鉴定和表征可能有助于制定癌症诊断和治疗的新策略。

2. 中科院药物所甘勇研究员、上海中医药大学王瑞教授：流体纳米囊泡肿瘤递送的链长和饱和度调整机制

Dai, Z., et al. (2019)."Chain-Length- and Saturation-Tuned Mechanics of Fluid Nanovesicles Direct Tumor Delivery." ACS Nano. IF=13.903

在生物体中普遍存在的小单层囊泡（small unilamellar vesicles, SUV）在各种生物过程中起着关键和积极的作用。尽管已知组成脂质分子的物理性质（即酰基链长度和饱和度）影响SUV的机械性质并因此调节它们的生物学行为和功能，但潜在的机制仍不清楚。该研究结合理论建模和实验研究来探讨不同脂质成分的SUV的力学行为。随着链长和饱和度的增加，SUV的膜弯曲刚度增加，导致囊泡刚度和可变形能力的差异。此外，测试了具有低、中和高刚性的脂质体的肿瘤递送能力作为SUV的典型模型。有趣的是，具有中等刚性的脂质体表现出比其更硬或更柔软的对应物更好的肿瘤细胞外基质扩散和多细胞球体（MCS）渗透和驻留，有助于改善肿瘤抑制。刚性SUV具有优异的细胞内化能力，但具有肿瘤递送功效一般。刺激发射耗尽显微镜直接显示最佳配方能够在MCS中转变成棒状形状，这刺激了肿瘤组织中的快速转运。相反，僵硬的脂质体几乎不变形，而软脂质体不规则地改变其形状，这减缓了它们的MCS渗透。该研究结果引入了特殊的视角，从中可以绘制出具有不同成分的SUV的详细机械性能，为理解SUV的生物学功能提供线索，并提出脂质体力学可能是增强药物输送的设计参数。

3. 武汉大学袁荃教授、张玉峰教授：嵌入黑磷的生物激发细胞外囊泡用于分子识别引导的生物矿化

Wang, Y., et al. (2019)."Bioinspired extracellular vesicles embedded with black phosphorus formolecular recognition-guided biomineralization." Nat Commun 10(1): 2829. IF=11.878

细胞外囊泡（EV）参与细胞生理活动的调节和细胞外环境的重建。基质囊泡（MV）是由骨相关功能细胞释放的一种EV，它们参与细胞矿化的调节。该研究报告嵌入了黑磷（BP）的生物激发的MV，并用细胞特异性适体（Apt-bioinspired MVs）功能化以刺激生物矿化。适体可以将生物激发的MV引导至靶细胞，并且来自BP的无机磷酸盐浓度的增加可以促进细胞生物矿化。Apt-bioinspired MVs的光热效应还可以通过刺激热休克蛋白和碱性磷酸酶的上调表达来促进生物矿化过程。此外，Apt-bioinspired MVs具有出色的骨再生性能。该策略提供了一种设计仿生工具的方法，以研究生物过程的机制，推动医学工程的发展。

4. 北京大学邓兴旺院士、南京师范大学黄晓华教授：阿拉伯半乳聚糖蛋白-稀土元素复合物激活植物内吞作用

Wang, L., et al. (2019)."Arabinogalactan protein-rare earth element complexes activate plant endocytosis." Proc Natl Acad Sci U S A. IF=9.58

内吞作用对于所有真核生物都是必不可少的，但是如何选择货物进行内化仍然很难表征。细胞外货物被认为是由跨膜受体选择的，所述跨膜受体结合细胞内衔接蛋白以引发内吞作用。该研究报告细胞外镧[La（III）]货物的网格蛋白介导的内吞作用（CME）的机制，其需要锚定在质膜外表面的细胞外阿拉伯半乳聚糖蛋白（AGP）。AGP与细胞表面上的La（III）和拟南芥叶细胞中La（III）诱导的内吞囊泡共定位。超分辨率成像显示La（III）触发穿过质膜的AGP运动。然后将AGP共定位并与细胞内衔接蛋白2（AP2）复合物的μ亚基物理结合。AGP-AP2相互作用独立于CME，而AGP的内化需要CME和AP2。此外，研究显示在La（III）存在下AGP依赖性内吞作用也发生在人类细胞中。这些发现表明，细胞外AGP作为保守的CME货物受体起作用，因此挑战了目前关于细胞外货物内吞作用的范例。

5. 上海大学：催化分子机器驱动的生物传感方法，用于外泌体的放大电化学检测

Cao, Y., et al. (2019). "Acatalytic molecule machine-driven biosensing method for amplified electrochemical detection of exosomes." Biosens Bioelectron 141: 111397. IF=9.518

如今，携带丰富信息的外泌体作为液体活检的有效生物标志物已经引起越来越多的关注，并且是癌症早期诊断和治疗的理想候选者。该研究提出了一种“原理证明”生物传感方法，通过使用HepG2衍生的外泌体作为模型，放大电化学检测外泌体。具体地，靶外泌体富集在抗CD63功能化的免疫珠上，然后被含有CD63适体区的DNA链识别，其随后启动依赖于级联立体-介导的链置换反应的催化分子机器。受益于分子机器的高效率，该方法显示出1x10（5）至5x10（7）颗粒/mL的线性范围和1.72x10（4）颗粒/mL对靶外泌体的检测限，优于大多数现有检测方法。此外，该方法甚至在血清样品中表现出高特异性，并且提示了在临床中的潜在用途，其可以为疾病诊断提供足够的信息，尤其是肿瘤的早期检测和预后监测。

6. 南方医科大学南方医院薛耀明教授：来自白蛋白诱导的肾小管上皮细胞的细胞外囊泡通过靶向Klotho促进M1巨噬细胞表型

Jia, Y., et al. (2019)."Extracellular Vesicles from Albumin-Induced Tubular Epithelial Cells Promote the M1 Macrophage Phenotype by Targeting Klotho." Mol Ther. IF=8.402

由肾小管上皮细胞吸收的白蛋白诱导炎症并在促进糖尿病肾病（DKD）进展中起关键作用。巨噬细胞是肾脏中关键的炎症细胞，它们在那里的作用取决于它们的表型。然而，白蛋白尿是否影响巨噬细胞表型和DKD发展过程中的潜在机制尚不清楚。我们发现随着DKD的发展，糖尿病（DM）小鼠肾组织中M1巨噬细胞相关标志物增加，并且人血清白蛋白（HSA）诱导的HK-2细胞与巨噬细胞共培养细胞外囊泡（EVs）在脂多糖（LPS）存在下诱导的巨噬细胞M1极化。通过生物信息学分析，发现miR-199a-5p在来自HSA诱导的HK-2细胞的EV和来自具有大量白蛋白尿的DM患者的尿EV中增加。用来自HSA诱导的HK-2细胞的EV的尾静脉注射DM小鼠诱导肾巨噬细胞M1极化并通过miR-199a-5p加速DKD的进展。miR-199a-5p通过靶向Klotho发挥其作用，并且Klotho在体内和体外通过Toll样受体4（TLR4）途径诱导巨噬细胞M2极化。总之，来自HSA刺激的HK-2细胞衍生的EV的miR-199a-5p通过靶向Klotho/TLR4途径诱导M1极化并进一步加速DKD的进展。

7. 上海交通大学杨国源、汤耀辉、张志君课题组：M2型小胶质细胞衍生的外泌体通过传递miR-124保护小鼠大脑免受缺血再灌注损伤

Song, Y., et al. (2019). "M2 microglia-derived exosomes protect the mouse brain from ischemia-reperfusion injury via exosomal miR-124." Theranostics 9(10): 2910-2923. IF=8.063

前期报道：【Theranostics】上海交通大学：M2型小胶质细胞衍生的外泌体通过传递miR-124保护小鼠大脑免受缺血再灌注损伤

8. 台湾长庚大学：循环外泌体miR-92b在癌症免疫调节中的作用及预测移植后肝细胞癌复发的临床价值

Nakano, T., et al. (2019)."Circulating exosomal miR-92b: Its role for cancer immunoediting andclinical value for prediction of posttransplant hepatocellular carcinoma recurrence." Am J Transplant. IF=7.163

活体肝移植（LDLT）后肝细胞癌（HCC）的复发是HCC死亡率较高的主要问题之一。本研究旨在探讨循环外泌体对HCC发展和复发的影响。一次性输注肝癌血清到幼稚大鼠诱导肝癌发展，甲胎蛋白（AFP）逐渐升高，但无外泌体的肝癌血清未能诱导AFP升高。微阵列分析显示miR-92b是肝癌血清外泌体中高度表达的miRNA之一。miR-92b的过表达增强了肝癌细胞系的迁移能力，并且外泌体miR-92b的活性释放。源自肝癌的外泌体miR-92b转移至自然杀伤（NK）细胞，导致CD69和NK细胞介导的细胞毒性的下调。此外，在LDLT之前的HCC患者中证实了miR-92b在血清外泌体中的更高表达，并且其在LDLT后1个月的值在移植后HCC复发的患者中维持在更高水平。总之，该研究证实了循环外泌体对肝癌发展的影响，部分是通过肝癌来源的外泌体miR-92b抑制NK细胞上的CD69。循环外泌体miR-92b的值可预测移植后HCC复发的风险。

9. 大连医科大学宋波、宏伟课题组：外泌体miRNA-501通过靶向BLID导致胃癌发展以及对阿霉素的耐药性

Liu, X., et al. (2019). "Exosomal transfer of miR-501 confers doxorubicin resistance and tumorigenesis via targeting of BLID in gastric cancer." Cancer Lett 459: 122-134. IF=6.508

前期报道：大连医科大学：外泌体miRNA-501通过靶向BLID导致胃癌发展以及对阿霉素的耐药性

10. 中国农业科学院上海兽医研究所：日本血吸虫细胞外囊泡miRNA调节宿主巨噬细胞功能，促进寄生

Liu, J., et al. (2019)."Schistosoma japonicum extracellular vesicle miRNA cargo regulates host macrophage functions facilitating parasitism." PLoS Pathog 15(6):e1007817. IF=6.463

血吸虫感染可持续数十年。寄生虫与宿主外周血免疫细胞密切接触，但对寄生虫与这些免疫细胞之间的调节相互作用知之甚少。该研究报告从日本血吸虫释放的细胞外囊泡（EVs）主要由巨噬细胞和其他宿主外周血免疫细胞摄取，并且它们的miRNA载体转移到受体细胞中。日本血吸虫EV miR-125b和矮脚鸡miRNA摄入宿主细胞通过调节相应的靶标包括Pros1、Fam212b和Clmp来增加巨噬细胞增殖和TNF-α产生。感染日本血吸虫的小鼠表现出单核细胞群增加和TNF-α水平升高。在日本血吸虫感染的小鼠中宿主单核细胞和TNF-α水平的降低导致蠕虫和卵子负荷和病理学的显著减少。总之，该研究证明日本血吸虫EVmiRNA可以调节宿主巨噬细胞，说明宿主免疫应答的寄生虫调节以促进寄生虫存活。研究结果为血吸虫-宿主相互作用提供了有价值的见解，这可能有助于开发针对血吸虫病的新型干预策略。

11. 上海市第一人民医院综述：乳腺癌细胞外囊泡——从实验室到临床

Wang, H. X. and O. Gires (2019)."Tumor-derived extracellular vesicles in breast cancer: From bench to bedside."Cancer Lett 460: 54-64. IF=6.508

前期报道：上海市第一人民医院综述：乳腺癌细胞外囊泡——从实验室到临床

12. 空军军医大学西京医院眼科王雨生课题组：小胶质细胞来源的外泌体在视网膜病变动物模型中的治疗价值

Xu, W., et al. (2019). "Exosomes from Microglia Attenuate Photo receptor Injury and Neovascularization in anAnimal Model of Retinopathy of Prematurity." Mol Ther Nucleic Acids 16:778-790. IF=5.919

前期报道：空军军医大学西京医院：小胶质细胞来源的外泌体在视网膜病变动物模型中的治疗价值

13. 江苏师范大学郑元林、陆军课题组以及南京大学陈贵泉课题组：骨髓间充质干细胞衍生的外泌体miRNA-126-3p通过靶向ADAM9抑制胰腺癌的发展

Wu, D. M., et al. (2019). "Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNA-126-3p Inhibits Pancreatic Cancer Development by Targeting ADAM9." Mol Ther Nucleic Acids16: 229-245. IF=5.919

前期报道：江苏师范大学：骨髓间充质干细胞衍生的外泌体miRNA-126-3p通过靶向ADAM9抑制胰腺癌的发展

14. 南京大学医学院附属鼓楼医院徐标、谢峻课题组：间充质干细胞衍生的外泌体通过传递miR-182改变巨噬细胞极化状态并减缓心肌缺血再灌注损伤

Zhao, J., et al. (2019)."Mesenchymal stromal cell-derived exosomes attenuate myocardial ischaemia-reperfusion injury through miR-182-regulated macrophage polarization." Cardiovasc Res 115(7): 1205-1216. IF=7.014

前期报道：南京大学医学院：间充质干细胞衍生的外泌体通过传递miR-182改变巨噬细胞极化状态并减缓心肌缺血再灌注损伤

15. 华中科技大学同济医学院石春薇课题组：活化肝星状细胞分泌外泌体影响肝脏非实质细胞的代谢状态

Wan, L., et al. (2019). "Exosomes from activated hepatic stellate cells contain GLUT1 and PKM2: a role for exosomes in metabolic switch of liver nonparenchymal cells." FASEB J33(7): 8530-8542. IF=5.391

前期报道：华中科技大学同济医学院：局部注射富含miR-21的EVs可以改善心肌梗死预后

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6月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。希望大家有所收获。下个月见！