哈尔滨医科大学：外泌体circRNA通过调节miR-302b-3p / IGF-1R通路促进喉部鳞状细胞癌的发展

环状RNA是一类在各种细胞中广泛表达的非编码RNA，然而circRNA与喉部鳞状细胞癌之间的关系此前研究较少。近日，哈尔滨医科大学附属第二医院刘鸣课题组的研究团队在Clinical Science（IF 5.220）杂志上发表文章，揭示了circRNA- miRNA-mRNA调控通路在喉部鳞状细胞癌发展过程中的新机制，为LSCC的靶向治疗提供了理论基础。

 

喉部鳞状细胞癌（Laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC）是头颈部常见的恶性肿瘤。目前LSCC的标准治疗方案包括减瘤手术、放射治疗和化疗，这些方法对早期的LSCC治疗有一定的效果。然而晚期LSCC患者的总体5年生存率很低。高侵袭性和获得性化疗耐药是导致LSCC复发的原因。因此，揭示LSCC进展和发病机制的潜在机制具有重要意义。

 

环状RNA（circRNAs）是非编码RNA（ncRNAs）家族的成员之一，在许多癌症进展中发挥重要作用。大量研究报道，circRNA的异常表达与各种肿瘤的恶性行为密切相关，包括LSCC。此前的研究发现，人LSCC组织和正常喉粘膜组织中 存在着506个差异表达的circRNA，其中circ-0044520和circ-0044529通过miR-4726-5p和miR-4640-5p海绵发挥重要的调节作用（Cell Physiol Biochem, 2018）。

 

外泌体是生物膜来源的囊泡，直径约为30-150nm。外泌体作为细胞间通讯的介质，通过传递和交换促肿瘤分子（包括lncRNA和circRNAs等）在肿瘤增殖和转移中发挥重要作用。此外，外泌体circRNA在血液中比较稳定，可能会成为用于临床检测的有希望的新型生物标志物。然而，来自LSCC细胞的外泌体circRNA的作用和功能仍然在很大程度上是未知的。

 

在这项研究中，研究人员通过微阵列分析研究了三对LSCC组织和对应相邻癌旁非肿瘤组织中circRNA的表达情况。在LSCC组织和癌旁组织之间鉴定了一系列差异表达的circRNA，包括527个上调的circRNA和414个下调的circRNA。研究人员主要研究了差异circRNA之一hsa_circ_0059354，该circRNA位于20号染色体上的RASSF2基因位置，因此命名为circRASSF2。

 

研究人员发现，与癌旁组织或正常细胞相比，circRASSF2在LSCC组织和LSCC细胞系中显著表达上调。敲低circRASSF2可显著抑制体外LSCC细胞的增殖和迁移，而miR-302b-3p抑制剂也可阻断细胞增殖和迁移。生物信息学分析预测在LSCC进展中存在着circRASSF2 / miR-302b-3p / IGF-1R信号通路。双荧光素酶报告基因系统验证了circRASSF2、miR-302b-3p和IGF-1R的三者之间的级联相互作用。 Western blot结果显示，circRASSF2的抑制降低了IGF-1R的表达。此外，沉默circRASSF2可以抑制体内LSCC生长。同时在临床样本中， circRASSF2在LSCC患者的血清外泌体中上调。

 

研究结果证实， circRASSF2通过与miR-302b-3p相互作用并产生抑制作用，促进IGF-1R表达进而促进LSCC的进展。该研究表明circRASSF2 / miR-302b-3p / IGF-1R通路是circRNA调控LSCC进展的关键途径。

 

图：在LSCC组织中表达异常的circRNA，其中circRASSF2在LSCC中高表达并预测了不良的肿瘤行为

 

参考文献：Tian L, Cao J, Jiao H, Zhang J, Ren X, Liu X, Liu M, Sun Y. CircRASSF2 promotes laryngeal squamous cell carcinoma progression by regulating the miR-302b-3p/IGF-1R axis. Clin Sci (Lond). 2019 May 9;133(9):1053-1066.

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