【2233】吴一龙教授专访：一线免疫单药中国数据公布，四大趋势引领免疫治疗未来发展

2019 年 9 月 27 日 肿瘤资讯

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近日，由默沙东（MSD）公司开发的重磅抗PD-1疗法帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，俗称K药）在第20届世界肺癌大会（WCLC 2019）上展示了KEYNOTE-042中国研究的最新数据，该研究由广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授领衔。结果显示，一线帕博利珠单抗单药显著改善中国EGFR/ALK阴性、PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS），同时具有更好的安全性。为帕博利珠单抗单药跻身中国驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗再添力证。【肿瘤资讯】在WCLC现场特邀吴一龙教授，介绍肺癌免疫治疗的最新进展，并对中国人群一线免疫治疗数据进行解读，同时接受免疫治疗未来发展趋势。

吴一龙

肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC治疗的核心力量

吴一龙教授：众所周知，免疫治疗在晚期NSCLC的治疗中，正发挥着日益重要的作用。上帝往往是非常公平的，它在东亚人群创造了驱动基因阳性的NSCLC患者，并在TKI的治疗下获益非常明显，生存时间和生活质量得到显著提高。然而在免疫治疗之前，对于驱动基因阴性的患者，却乏药可用。驱动基因阴性患者可能会觉得上帝对他们不公，为何更青睐驱动基因阳性的患者。但事实证明，这个世界是公平的，免疫治疗就是上帝带来的礼物。

免疫治疗在驱动基因阴性的患者群体中，确实发挥着非常大的作用。从美国临床肿瘤学会（ASCO）年会到今年的WCLC大会，甚至是即将到来的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，都有报道关于免疫治疗的长期生存结果。不同的PD-1/PD-L1抑制剂都取得了很好的疗效，5年生存率可以达到20%左右。这是非常了不起的成就与成果，正是基于一系列的研究结果，中国及全球指南，均把免疫治疗列为晚期NSCLC的推荐治疗方案，希望所有适宜的患者在一线都能够接受到免疫治疗。

KEYNOTE-042中国研究为中国驱动基因阴性肺鳞癌和非鳞癌患者应用免疫治疗提供非常有价值的信息和证据

吴一龙教授：KEYNOTE-042研究是一项全球性研究，研究数据中包括了部分的中国人群数据。作为该研究的全球核心专家成员，从试验方案的设计到执行，我均全程参与。在试验设计初期，主要是考虑传统化疗方案已达到瓶颈，并且未能取得较为理想的疗效，更重要的是，化疗的临床获益往往需要患者付出一定的代价。正因为如此，患者往往恐惧的不是肿瘤本身，而是肿瘤治疗所伴随的巨大副作用的治疗方法。因此，临床医生非常想得到一种疗效好、毒副作用低的治疗方案。

该理念也同样贯穿了KEYNOTE-042研究的设计与实施，我们非常想把化疗从联合治疗方案中去除掉，也就是探讨何类人群适宜采取一种chemo-free（无化疗）的单药免疫治疗方案。既往研究结果提示PD-L1的表达是预测免疫治疗疗效非常好的指标，但是它并不完美，基于早期相关临床实验数据，PD-L1≥50%的cut-off值被设计出，用于提示哪类人群单用PD-L1治疗可以优于化疗。而该试验设计在先前的KEYNOTE-024研究中也已经得到了证实。

同时先前的数据也提示，在PD-L1表达1%～50%的患者中，存在一些冲突，部分研究提示这部分人群的疗效是一致的，而另外的研究则是PD-L1表达越高疗效可能越好。但不管如何，对于PD-L1≥1%的患者，帕博利珠单抗的疗效并劣于化疗。因此在研究设计时我们选择搁置争议，在这样的思想指导下来设计KEYNOTE-042研究。KEYNOTE-042研究在2018年ASCO年会上公布，于今年正式发表于《柳叶刀》杂志。研究结果证实，对于PD-L1≥1%的患者，均能够从帕博利珠单抗单药治疗中获益。

中国人群与西方人群的差异性是毋庸置疑的。同样在临床试验中，我们非常关心这种种族间的差异，是否会影响疗效的差异。所以要在足够多的中国患者群体中去验证，才能获得比较可靠的信息。在KEYNOTE-042研究中，由于国内法律规定等诸多问题，临床试验进度较慢，最终只贡献了96例患者入组全球研究。但是从统计学角度而言，该水平的患者数量，并不足以回答中国人群在免疫治疗中是否区别于西方人群，疗效上有哪些差异。因此在默沙东公司的支持之下，我们又设计了一个中国的扩展队列，同时该队列需要将纳入患者数量增加至KEYNOTE-042研究全球总人数的20%左右，至此才有足够的样本量来回答该问题。这便是为何目前我们将中国队列扩展到了262人。

在此次WCLC会议上，KEYNOTE-042中国研究人群样本数据结果发布，对比全球人群免疫治疗获益情况，中国人群的中位OS超越了全球其他国家患者群体。虽然缺少进一步精细的计算研究，目前没有取得明显的统计学差异，20～21个月对比18～19个月的差异趋势，提示对比全球患者，中国人群可能对免疫治疗获益更加明显。更难能可贵的是，在PD-L1≥1%、≥20%以及≥50%的各亚组分析中，帕博利珠单抗单药治疗对比化疗，三组间HR值无明显差异（HR值分别为0.65、0.62、0.62）。该结果有别于KEYNOTE-042全球研究，即世界范围内人群免疫治疗的相关特征，其HR值在不同PD-L1 cut-off区间有较为明显的差异（三组HR值分别为0.81、0.77、0.69）。这提示中国人群接受帕博利珠单抗单药一线治疗在PD-L1各个cut-off区间都较为稳定，此研究结果为中国人群应用免疫治疗提供了非常有价值的信息和证据。

PD-L1检测是免疫治疗的可靠指标，国内检测标准尚需规范

吴一龙教授：基于当前的研究结果，PD-L1的表达水平是可以有效指导免疫治疗单药或联合治疗策略的依据。因此，PD-L1的检测在临床应用中极为重要。但当前国内PD-L1的检测正处于较为混乱无序的状态，这是缘于PD-L1检测的可信度是伴随临床试验进行，同时接受疗效预测检验的，就是说能够稳定、很好预测疗效的才是可靠的检测方法。而我国检测技术进入市场较晚，依靠的是已存在的非体系性研究结果，目前尚无可靠、有效的疗效验证数据以及操作规范，因此还处于较为混乱的状态。PD-L1检测的可信度很大程度上会影响临床试验设计及研究结果，因此是非常重要的。

目前可喜的是，与帕博利珠单抗相关的、检测PD-L1表达的抗体已经获得美国FDA批准，同时近期在中国同样获批，即伴随帕博利珠单抗上市的22C3抗体。目前无论患者还是医生群体，如果对PD-L1检测的可信度存疑，就需要看看是否是采用22c3抗体进行检测，因为22C3抗体是目前唯一公认的，与帕博利珠单抗用药相关，进行PD-L1表达检测的试剂盒。

未来免疫治疗发展新趋势

吴一龙教授：在WCLC会议第一天的中国专场中，以免疫治疗作为主题。会议设计的全程主题包括：中国免疫治疗药物的研发、中西方差异、较为特殊的新辅助免疫治疗、免疫标志物的检测，以及超越PD-1/PD-L1的药物。而中国专场会议议程的全程设计，也体现了今年整个世界肺癌大会免疫治疗的发展趋势。

免疫治疗有以下几个比较明确的发展趋势：第一个趋势，免疫治疗在晚期肺癌的历史地位，已经是牢不可破，其疗效是毋庸置疑的，在临床实践中应用无须有疑虑。

第二个趋势，对于免疫治疗生物标记物的检测，已经慢慢地越来越清楚。对于PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）这2个标记物，过往很多学者认为二者均是可靠可行的。TMB是非常热门的领域，从组织到血液均有尝试。在中国专场中，我曾向外国专家提问，在免疫治疗疗效预测方面，TMB将来会发挥怎样的作用，还是会从检测中被直接剔除。国外专家学者回答说，TMB主要会局限在非常小的人群中，大部分不会适用。后续大会公布的帕博利珠单抗相关研究，同时包括其他的，如纳武利尤单抗的研究，凡是用TMB来做预测，都失败了。也就是说，到今天为止，TMB成为了一个鸡肋，食之无味弃之可惜。所以目前的趋势，我个人觉得TMB并不是一个理想的免疫治疗相关标志物。另外，从会议上可以看到，人工智能（AI）的介入，可以把系统的标记物进行综合分析，我个人觉得这可能会成为完善预测标准的新方向。

第三个免疫治疗发展趋势，是关于PD-L1在小细胞肺癌中的治疗，今年WCLC发布了另外一个成功的经验——CASPIAN研究取得阳性结果。只是这一结果只会让人觉得稍许有点高兴，也稍许有点失望。高兴的是，它证实了对于小细胞肺癌，用PD-L1进行治疗，确确实实地改善了患者的总生存。失望的是，与去年公布的IMpower133研究相比，二者疗效数据差异并不明显，并没有给我们眼前一亮的结果。因此我个人认为，对于小细胞肺癌，目前只是初步奠定了免疫治疗的位置，但是它的结果，还远比不上非小细胞肺癌所取得的成功。

最后一点，在超越PD-1/PD-L1抑制剂方面，目前正在进行探索中，但看到了未来的希望，特别是有关于免疫的激动剂。过往我们是在免疫抑制剂的基础上进行联合，比如目前的PD-1/PD-L1单抗与CTAL-4单抗的联合。而今年在会议上，我们看到T细胞激动剂方面的应用，例如白介素系列药物在此方面的应用，均属于激动剂，还有STING激动剂。我个人认为这是另外一种非常有前景的思路，一种药物将免疫抑制解除，另一种将T细胞激动起来，二者的结合可能会创造出新的治疗方案，但是目前仍处在一个非常初期的阶段。