【精彩回放】“ASH最新进展·中国”系列主题会议圆满落幕

2019 年 1 月 15 日 肿瘤资讯

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美国血液学年会（ASH）是全球最负盛名、最具影响力的血液学顶级会议，在很大程度上代表了血液领域研究的风向标。2018年12月1~4日，第60届ASH会议于美国圣地亚哥隆重召开，更新及公布了血液领域的最新进展，具有莫大的研究及学习价值。鉴于此，在2018年12月22日~2019年1月6日期间，辉瑞联合中华医学会血液学分会在北京、郑州、上海、广州及成都市举办了5期“ASH最新进展· 中国”系列主题会议，第一时间在国内传递了ASH会议的精彩内容，现将其概括如下，以供参考。

大会回顾：权威专家阵容，内容全面且深刻

本次“ASH最新进展·中国”系列主题会议由中华医学会血液分会主任委员王建祥教授，中国抗白血病联盟主席马军教授牵头，邀请到血液领域大咖专家沈志祥、黄晓军、吴德沛、刘开彦、刘启发、周道斌、教授等作为大会主席，众多国内著名血液学大咖参会及授课。在内容设置上，该系列会议全面涵盖了急性白血病（AML/ALL）化疗及靶向治疗、造血干细胞移植、CAR-T疗法、血液病检测手段（包括MRD、NGS等）、遗传预后学因素以及儿童急性白血病等领域的最新ASH进展。

在大会致辞上，大会主席指出，及时掌握国际血液领域的研究动态、加深与国际先进水平的交流及接轨，这对于促进中国血液学诊疗水平具有极其重大的价值。而本次“ASH最新进展·中国”系列主题会议正是基于以上理念，旨在促进和规范中国血液领域的整体水平。

AML领域进展：“3+7”化疗方案仍为基础，靶向新药扮演更重要角色

在AML领域，本次会议分别围绕Moving beyond“3+7”——AML治疗里程碑的改变、AML靶向药进展、复发/难治AML治疗进展、老年AML最新进展等多项话题进行了详细阐述及解读。

1.Moving beyond “3+7”——AML治疗里程碑的改变

众所周知，“3+7”方案在急性髓系白血病（AML）的治疗中具有历史性的里程碑意义，即便在新药不断涌现的今天，“3+7”方案在AML治疗的基石地位仍不可撼动。但值得指出的是，该方案存在一定的改变，新型“3+7”方案应成为当前AML治疗的主流。

在JALSG AML201及ALFA-9801研究中，分别比较了去甲柔红霉素（IDA）12mg/m²，d1~d3+阿糖胞苷（Ara-c）200mg/m²，d1~d7（IDA3组）、IDA 12mg/m² d1~d4+Ara-c 200mg/m²，d1~d7（IDA4组）以及柔红霉素（DNR）80mg/m²+Ara-c 200mg/m²， d1~d7（高剂量DNR组）三种诱导方案的疗效，结果显示：IDA3、IDA4及高剂量DNR组虽然目前在AML患者的总生存期（OS）及无事件生存（EFS）上未见显著差异，但在完全缓解率（CR）上分别为83%、78%及70%（P=0.04），IDA3组占据明显优势。

因此，新型“3+7”方案（即IDA3组）诱导联合大剂量阿糖胞苷（Ara-c）巩固应作为当前AML治疗的金标准方案。此外，在该方案基础上联合应用新型药物（如IDH、FLT-3及BCL-2等抑制剂）有望进一步提升AML疗效。

2.AML靶向药进展

在2018年ASH会议上，新型靶向药的研究进展依然是AML治疗的讨论主题，主要包括了FLT-3抑制剂、IDH1/2抑制剂、单抗及双特异性抗体治疗等方面的进展。可概括如下。

在FLT-3抑制剂方面，ASH会议上相关研究（摘要708及661）显示：对FLT-3突变阳性的AML患者，在Allo-HSCT后采取索拉非尼（sorafenib）进行维持治疗，可提升其总生存期（OS）。此外，在一项全球、III期、RCT临床试验中（摘要563），奎扎替尼（quizartinib）显示出对FLT3-ITD突变阳性的复发/难治AML患者（R/R-AML）的良好疗效，其ORR高达69%，CRc达48%，显著高于挽救性化疗的30%和27%，并且中位OS达6.2个月，高于挽救化疗组的4.7个月（P=0.0177）。再者，gilterinib联合一线强化疗方案可改善AML患者生存（摘要564）。

在IDH1/2抑制剂方面，ivosidenib（AG-120）及enasidenib（AG-221）疗效较突出，其中摘要561研究显示：ivosidenib单药治疗IDH1突变的初治AML患者，其客观有效率（ORR）达58%，CR+CRh达42%。此外，摘要562研究显示：对于IDH2突变的R/R-AML患者， IDH2抑制剂enasidenib单药治疗的ORR可达40%，中位反应持续时间（DOR）为8.8个月。

在单抗治疗方面，meta研究的结果显示：抗CD33单抗gemtuzumab ozogamicin（GO）在改善低危AML患者的OS方面具有显著疗效，并对中危AML患者亦有一定疗效。摘要81研究显示，对于NPM1突变的AML患者，将GO增加至ICE+ARTA方案中，可显著改善EFS。

在双特异性抗体方面，其研究大部分尚处于初期阶段，其中CD33-CD3双特异性抗体（BiTE）及CD123-CD3（DART）在ASH会议上涉及较多（包括摘要25/763等），在R/R-AML的治疗中展现出一定价值。

3.复发/难治AML治疗进展

在2018年ASH会议上，复发/难治AML（R/R-AML）的化疗进展有限，仅有CPX-351等显示出一定疗效。但在小分子靶向药方面，诸如FLT-3抑制剂midostaurin、sorafenib、quizartinib及gilteritinib等药物均进展较明显。此外，在免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抑制剂nivolumab、CD33单抗gemtuzumab ozogamicin（GO）、CD33-CD3及CD123-CD3双特异性抗体为R/R-AML治疗带来了新希望。但总体而言，在R/R-AML的治疗中，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的地位仍不可替代。

4.AML化疗进展

尽管AML领域的新药频繁涌现，但化疗仍为AML治疗的基础。对于适合高强度诱导治疗、体能状态佳的AML患者而言，若未能进入临床试验，则应根据细胞遗传学和分子生物学危险分层（ELN2017及NCCN2018标准）来选择相应化疗方案，具体如下：①对于预后良好的AML患者，则推荐接受Gemtuzumab Ozogamicin（GO）3mg/m²（d1、d4、d7）+柔红霉素（DNR）60mg/m²（d1-d3）+阿糖胞苷（Arac）200mg/m²（d1-d7）的化疗方案；②对于预后中等的AML患者，若无FLT3突变，则推荐DNR 90mg/m²（d1-d3）+Arac 100mg/m2（d1-d7）的化疗方案；反之若存在FLT3突变，则推荐接受DNR60 mg/m²（d1-d3）+ Arac 100mg/m2（d1-d7）+米哚妥林（Midostaurin）50mg（d8-d21口服）；③对于预后不良的AML患者，优选临床试验，若无条件则应根据年龄选择方案：（1）60~75岁、tAML、sAML或MDS相关AML患者，则选择CPX-351 44mg/m2，d1,d3,d5；（2）若<60岁且无单体核型，推荐应用去甲氧柔红霉素（IDA）12 mg/m²（d1-d3）+Arac 200 mg/m²（d1-d7）的化疗方案进行治疗。

此外，值得注意的是，2018年11月美国FDA批准了Daurismo（glasdegib）上市，与低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗联用治疗新确诊的75岁以上或因慢性健康问题和疾病无法使用高强度化疗的AML患者，其获批是基于BRIGHT1003研究的良好结果。在这项研究中，115名新诊断的AML患者接受了Daurismo和LDAC的组合疗法，或者LDAC单药疗法的治疗。试验结果表明，接受Daurismo和LDAC组合疗法的患者的中位总生存期为8.3个月（95% CI: 4.4, 12.2），显著高于LDAC单药组的4.3个月（95% CI: 1.9, 5.7）。这一结果表示组合疗法将患者死亡风险降低54%。

5.老年AML治疗进展

2018年ASH会议上，仍强调针对老年AML患者，应联合年龄、PS评分与遗传学基因组学等因素进行分层，健康、<75y、低危AML可能能从强化化疗中获益。针对不适合强化疗的老年患者，摘要285的研究结果显示：BCL-2抑制剂Venetoclax联合低甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷），可使不适合强化疗的老年AML患者中位OS达17.5月，而2年OS可达46%~51%。此外，在摘要284研究中，Venetoclax与低剂量阿糖胞苷（Ara-c）联合治疗可使老年AML获得快速、持久的深层次缓解。结果显示：CR+CRi可达54%，中位OS达10.1月，2年OS达27%。

6.AML遗传预后学因素

在遗传学预后因素方面，2018年ASH会议上亦有相关研究涉及。总体而言，目前认为基因突变谱对于AML预后及治疗方案的选择具有重要的影响。例如FLT3、KIT、BCR-ABL1、IDH1/2突变等具有其特异性抑制剂，而RUNX1、ASXL1、SF3B1及TP53突变是预后不佳的因素。

AML遗传学预后因素具有指导治疗的价值，主要表现为为以下：①伴有RUNX1、ASXL1、SF3B1及TP53突变的AML患者，通常在诱导治疗后难以达到MRD的完全缓解（MRD-CR）；②对于部分MRD阳性的AML患者，进行巩固治疗有助于其在Allo-HSCT前达到MRD-CR；③Allo-HSCT时达到MRD阴性，能显著提高AML患者在Allo-HSCT后的总体生存（OS）。

总而言之，通过掌握AML遗传学预后因素，AML的诊疗模式应为：1.精确诊断分层；2.选择合适的靶向药物、预测药物治疗反应；3. 根据MRD选择缓解后治疗策略及维持治疗策略；4.发现新的治疗靶点及临床研究。

ALL领域进展：新药带来治疗模式的改变

急性淋巴细胞白血病（ALL）的进展主要体现在inotuzumab ozogamicin（INO）以及blinatumomab两种新药上。在摘要34中，INO联合mini-hyer-CVD方案作为Ph染色体阴性的成人ALL患者的一线治疗，结果显示：该方案的ORR达98%、2年及3年OS分别为69%及54%，显著高于hyper-CVAD方案的88%、38%及32%。而在摘要32研究中，采用blinatumomab与hyper-CVAD方案联合序贯作为B细胞ALL患者的一线治疗方案，结果显示其1年OS高达90%，而1年RFS也达到了77%。

值得注意的是，专家们总结道：①在新药选择顺序上，若ALL患者有移植愿望，肿瘤负荷低（原始细胞<50%），优先选择blinatumomab，从而可避免VOD等风险。②反之，若肿瘤负荷高（原始细胞>50%），则更为推荐inotuzumab ozogamicin，发挥更佳的疗效。

造血干细胞移植相关进展

在造血干细胞移植领域，2018年ASH会议的进展主要集中于aGVHD的临床预测及治疗、移植预处理方案选择两大方面。摘要67主要研究了明尼苏达(Minnesota )aGVHD危险度积分的临床预测价值，结果显示III~IV级aGVHD分级和多器官受累是影响aGVHD一线治疗缓解率的危险因素。此外，REACH1研究则表明：对于皮质激素耐药的aGVHD而言，采用JAK抑制剂ruxolitinib可获得54.9%的ORR，并且起效时间仅7天，中位反应持续时间（DOR）为345天。

在预处理方案（conditioning regimen）的选择上，摘要1019的研究主要比较了减低强度预处理（RIC）和清髓性方案（MAC）的优劣性，结果显示：RIC方案至少可达到与MAC相似的RFS和OS。此外PTCy预处理方案有助于改善移植前应用过PD-1或CTLA-4抑制剂的AML患者的PFS。

CAR-T治疗进展

2018年ASH会议上，B-ALL领域的CAR-T进展较为显著。在摘要277研究中，比较了抗CD19+/CD22 CAR-T与抗CD19 CAR-T在B-ALL治疗中的疗效差异。结果显示：①抗CD19+/CD22 CAR-T组B-ALL患者的CR可达38.9%，CR+CRi达94.7%，均高于CD19 CAR-T组的23%及86.7%。② 抗CD19+/CD22 CAR-T组毒副反应相对更轻微，其大部分CRS分级为0~2级。此外，摘要556的研究结果显示：抗CD19 CAR-T对于复发性B-ALL患者的ORR达到了50%。在AML领域，摘要901的研究结果显示：抗CLL1-CD33 CAR-T在难治性AML患者中显示出疗效。

MRD及新一代检测技术的进展

今年ASH会议上，MRD检测在AML治疗中的价值进一步突出，尤其在预后评估及指导治疗方面。摘要433研究显示：①对于老年AML患者，MRD的状态可取代完全缓解（CR）从而作为一项独立的预后因素，对老年AML患者是接受半剂量的广泛化疗或低甲基化治疗（HMA）具有指导价值；②该研究中，MRD阴性的老年AML患者，在累积复发率（CIR）上显著低于MRD阳性者，但在RFS和OS上并无显著差异。

此外，对于移植的AML患者而言，采用新一代基因测序（NGS）法在MRD的检测中具有明确的预后评估价值。移植前NGS MRD阴性AML患者在CIR、RFS及OS等方面均优于MRD阳性者。另外值得注意的是，移植后NPM1的MRD阳性亦是AML患者的不良预后因素。

儿童急性白血病进展

在儿童AML领域，ASH会议上摘要79的研究结果显示：①TVTC是治疗复发/难治儿童或青少年AML的有效方案，安全性也较好。 ②对于治疗反应良好的儿童或青少年AML患者，大多数通过桥接移植可获得长期生存。此外，CPX-351对儿童AML患者的耐受性良好，在CNSL治疗失败风险高的患者中可应用。

在儿童ALL领域，ASH会议上的研究进一步表明：①遗传学研究是儿童ALL精准治疗的重要依据。②靶向免疫治疗是进一步提高儿童ALL生存率的新手段。③儿童ALL的治疗应关注长期毒副作用的发生，提高生活质量。

总结

本次“ASH最新进展·中国”系列主题会议主要着眼于急性白血病的诊疗，紧跟ASH前沿进展，涉及3+7诱导方案的改变、靶向治疗、CAR-T疗法、造血干细胞移植及儿童急性白血病等多个领域的内容。

全国近千位专家现场参加了此次大会，会场交流讨论激烈。此外，会议直播平台点击超过16000人次，来自全国各省市的专家还在直播平台上与大会现场进行了热烈的学术互动。通过本次会议，及时准确的传达了ASH大会的学术成果，极大的加深了国内血液科医生对国际学术前沿及白血病治疗方向的掌握度，具有深刻的临床及学术价值。