病例分享 | T细胞大颗粒淋巴细胞白血病转化为侵袭性淋巴瘤

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）是细胞毒性CD3+T细胞的克隆性扩增，占淋巴增殖性疾病的5%。临床特征包括中性粒细胞减少引起的反复细菌感染、多种机制导致的贫血及类风湿关节炎等自身免疫性疾病。T-LGL是惰性疾病，感染是死亡的主要原因。Belhadj医师在《血液学》（Haematologica）杂志报告了2例T-LGL克隆性演变为侵袭性T细胞淋巴瘤的病例。

病例1

女性患者，55岁，于2010年体检时发现淋巴细胞增多，8×10⁹/L；外周血见典型的大颗粒淋巴细胞（LGL），免疫表型CD3+、CD4+、CD8+、CD5+、CD7-、CD56-、CD16-、CD57-，克隆性TCRγ重排。2年后，该患者出现疲劳、盗汗、肝脾肿大、颈部和腋下淋巴结肿大，白细胞132×10⁹/L，中性粒细胞17×10⁹/L，血小板314×10⁹/L，血红蛋白133g/L，存在肿瘤溶解综合征和乳酸酸中毒表现。

外周血涂片发现大部分淋巴细胞胞质丰富、中度嗜碱、含有颗粒和空泡、胞核不规则（图1 A、B），表型与T-LGL相同，但CD3弱表达。核型为超倍体和复杂核型，FISH分析检测到17p缺失 （图1C）。淋巴结活检见中等和较大不典型细胞弥漫性浸润，胞核不规则且多形性，无核仁，胞质丰富（图1 D、E、F）。肿瘤细胞CD5+、CD4+、CD3+/-、CD30+、颗粒酶B+和TiA1+（图1G、H），与骨髓有相同的增殖表现（图1I），并检测到同一克隆TCR重排，证实CD4+T-LGL已转化为侵袭性T细胞淋巴瘤。TP53基因发现2个突变：其一是第8个外显子R282W突变，根据IARC TP53数据库，为病理性突变，2010年血液中变异等位基因频率（VAF）6%，目前为1%。第二个突变是第5外显子V157I，2010年和疾病转化时均可检测出，皮肤活检证实为胚系突变。未检测到STAT3或STAT5B突变。

患者接受CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）2周期，CHOEP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松）3周期，DHAX方案（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、奥沙利铂）1周期，均无效。随后，该患者接受1周期大剂量甲氨蝶呤+左旋门冬酰胺酶治疗，获得完全缓解，BEAM方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）预处理后行自体干细胞移植（ASCT），但ASCT后疾病迅速进展，患者死亡。

图1 病例1细胞遗传学和病理学分析。A、B.血涂片见大淋巴细胞，胞质丰富，中度嗜碱，含有颗粒和空泡，核不规则。C.复杂近4倍体核型，79～89，XXXX，-1，-2，add（2）（q23），-3，der（3）t（1;3）（q31;q27），-4，-6，-6，del（6）（q?q?），-8，-9，-10，-10，-15，-16，-17，-17，-19，i（21）（q10）x3，+7～14mar[cp16]。Ish 17p13.1 （TP53，17qtel）×2，mar（TP53-，17qtel++）×3[8]。D、E、F.淋巴结活检见中等和较大细胞弥漫性浸润，胞核不规则且多形性，胞质丰富。G、H. 免疫组化见肿瘤细胞CD3+和CD4+。I.骨髓内见到同样的细胞 

病例2

女性患者，30岁，于2011年出现中性粒细胞减少（0.76×10⁹/L），淋巴细胞2.8×10⁹/ L，外周血涂片LGL细胞占淋巴细胞的61%（1.7×10⁹/ L），免疫表型为CD3+、CD8+、CD4-、CD5弱表达、部分表达CD56和CD57表型、克隆性TCRγ重排，证实为CD8+T-LGL，未发现TP53突变，检测到杂合STAT3突变（第21外显子Y640 F），体检和血液生化均正常。

2013年，患者出现疲劳、发热、肝脾肿大和心包炎，白细胞1.9×10⁹/L，中性粒细胞0.34×10⁹/L，淋巴细胞0.78×10⁹/L，血小板426×10⁹/L，血红蛋白64g/L，存在因噬血细胞增多所致的髓内溶血性贫血，亦有弥散性血管内凝血（DIC）表现。肝脏活检显示小叶性肝炎，无淋巴细胞浸润。噬血细胞增多并非病毒感染引起。患者接受2周期依托泊苷+激素治疗，病情迅速改善，但1个月内复发，接受依托泊苷+环磷酰胺+丙种球蛋白治疗，为改善病情行脾切除和骨髓活检。病理见中等大小T淋巴细胞浸润脾窦、脾索和红髓，免疫表型CD3+、CD5+、CD8+、CD7-、TiA-1+、CD57+ （图2 A、B、C）。骨髓活检见到间质和血管内相同克隆的LGL细胞轻度浸润。

之后，患者病情再次恶化，接受依托泊苷+环磷酰胺+激素治疗，3个月后再次复发。18F-FDG-PET/CT见第三腰椎椎体、左肋骨、胸骨和髂嵴高代谢病变（图2D）。第三腰椎椎体活检见大细胞和大间变细胞广泛浸润，前者胞核不规则，胞质丰富，轻度嗜碱 （图2 E、F、G），免疫表型CD3+、CD7+、CD8+、CD 30+、TiA-1+、粒酶B+、P53+、CD2+/-、CD56+、CD57+、CD4-、CD20-、CD79a-、ALK-（图2 H、I、G），存在与之前相同的克隆性TCR重排，TP53基因分析在第5外显子检测到病理性突变P151T （VAF85%），该突变初诊时未检测到。STAT3基因分析显示，初诊时检测到的杂合子突变在疾病转化时转为纯合突变，并在BCOR发现了新的突变（p.G599fs，VAF57%）。

患者接受Brentuximab-Vedotin(BV)-CHEP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和足叶乙苷）和BV-CHOEP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、足叶乙苷、阿霉素）各1周期，疾病进展。由于反复发作的弥散性血管内凝血和噬血细胞增多，后改为BV-DHAX+依托泊苷+英夫利昔单抗治疗，但患者最终仍死于疾病进展。

图2 病例2细胞学、细胞遗传学和病理学分析。A. 脾切除标本可见正常结构，小和中等不典型淋巴细胞浸润脾索和脾窦。B.脾窦内CD3+细胞。C.脾内肿瘤细胞，约60%为CD8+；18F-FDG- PET/CT见多个高代谢骨损害。E、F、G: 第三腰椎活检见大细胞浸润，核不规则，胞质丰富，轻度嗜碱，亦可见大的间变细胞。H、I、J.骨活检内的肿瘤细胞免疫组化示CD3+(G)、CD8+(H)，核内弥漫性强表达P53(I)

寻根溯源

T-LGL是一种惰性疾病，10年生存率约70%，少有侵袭性T-LGL病例报道。T-LGL中位诊断年龄60 岁，本文患者年龄分别为55岁和30岁，已发表病例中，发生侵袭性转化的年龄约为41岁，T-LGL性别比例1∶1，而侵袭性疾病比例为2∶1，女性易发，本文2例患者均为女性。

本文病例中，证实T-LGL克隆性演化为侵袭性淋巴瘤，是因为起源细胞的表型一致性：病例1表型为CD4+、CD8+，并不常见；病例2的CD8+细胞表达细胞毒标志粒酶B和TiA1，但本质上仍属于常见的克隆性TCRγ重排。

既往报道发生疾病转化的患者会出现B症状、淋巴结迅速增大，扁桃体和皮下脂肪组织浸润、骨髓浸润导致血细胞减少、肝脾肿大且有LGL克隆小T细胞浸润。肿瘤细胞形态与外周T细胞淋巴瘤，NOS并无明显区别，表现为大的多形性细胞，胞核不规则，染色质不成熟，核仁轮廓清晰，胞质丰富透明，可见细胞有丝分裂。本文病例与之相似。

关于转化后疾病的生物学特性，尚无分子研究报道，仅1例报告进行了细胞遗传学分析，发现为复杂细胞遗传学改变。病例1为染色体复杂核型，近四倍体，有17p缺失。研究显示，28%～75% T-LGL源自抗原刺激产生的效应记忆细胞毒T细胞，该T细胞可导致JAK-STAT3信号上调，驱动获得性STAT3突变亚克隆的选择，2%的病例存在STAT5b突变。病例1未检测到STAT3或STAT5b突变。病例2有STAT3杂合突变，疾病转化时转为纯合突变，此种进化的生物学结果并不清楚。此外，病例1在诊断时还检测到TP53基因第8外显子R282W获得性突变，导致蛋白质失活，病例2在疾病转化时检测到第5外显子P151T突变。病例1在转化为侵袭性T细胞淋巴瘤时，P53通路完全缺失。

上述突变在疾病转化中的作用尚不清楚，但可能与化疗耐药和染色体不稳定有关。病例2在转化中出现BCOR突变，已知50%缺失BCOR（第4外显子缺失）和小鼠可发生T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），提示BCOR在T细胞恶性肿瘤中的抑癌作用，BCOR突变与TP53等位基因在T-ALL发生中的协同作用已有报道。此外，在结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型中，BCOR是仅次于STAT3的第二常见突变基因，提示BCOR突变与JAK/STAT途径改变在淋巴瘤发病机制中的作用。

本文阐述的2例患者几乎对所有化疗方案均耐药，病例1只在甲氨蝶呤+左旋门冬酰胺酶治疗后获得缓解，这表明肿瘤存活依赖于天冬酰胺和/或谷氨酰胺代谢。所有治疗对病例2均无效，包括化疗联合BV方案，从病例2和极少的已发表的病例中，无法明确适合此类患者的一线治疗策略，而大剂量化疗和自体移植在病例1中也未取得成功。有人提出，年轻患者可采用急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)方案诱导治疗，然后进行同种异体造血干细胞移植。CAR-T细胞免疫治疗可能更有效，但需要先确定可供治疗的靶点。此外，化合物APR-246能够恢复突变P53蛋白功能，具有治疗的合理性。

参考文献

M Belhadj, D Mansour,S Kaltenbach ，et al. T-cell large granular lymphocyte leukemia transformation into aggressive T-celllymphoma: a report of two cases with molecular characterization[J]. Haematologica 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee         

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