【Blood】速度围观！原发皮肤淋巴瘤2018版WHO-EORTC共识分类更新出炉

2019 年 5 月 6 日 肿瘤资讯

原发皮肤淋巴瘤是皮肤的非霍奇金淋巴瘤，诊断时无皮肤外表现，包括皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs）和皮肤B细胞淋巴瘤（CBCLs），临床和组织学特征高度特异，治疗与预后完全不同于继发皮肤表现的原发于淋巴结的淋巴瘤。2005年首次公布原发性皮肤淋巴瘤世界卫生组织-欧洲癌症研究和治疗组织（WHO-EORTC）共识分类，成为诊断和分类的金标准。本文将介绍2018更新的WHO-EORTC分类和分子研究结果。

MF、MF变体和SS

蕈样霉菌病（MF）和SéZary综合征（SS）是CTCL的经典类型，MF占CTCL60%，占所有原发性皮肤淋巴瘤50%，滤泡性MF（FMF）、派杰样网状组织细胞增生症和肉芽肿性松弛皮肤症是MF的变体，后两者极为罕见。FMF占MF的10%，不同于MF的是滤泡性浸润，较少累及表皮，头颈部皮肤多发，成簇的滤泡性丘疹、痤疮样病变和脱发，FMF对针对皮肤的治疗反应较差，临床过程更侵袭，因此治疗应更积极。近期研究明确了FMF的一个亚型，临床经过惰性，预后良好。

SS是罕见的白血病型CTCL，三联特征表现包括瘙痒性红皮病、全身淋巴结肿大和脑回样核的克隆性T细胞（SéZary细胞）。早期SS与红皮性炎性皮肤病（EIDs）鉴别困难，诊断标准包括皮肤和外周血克隆性T细胞，或是绝对Sézary细胞＞1000/µL，或CD4+ T 细胞增加导致CD4+/CD8+ 细胞≥10、CD4+/CD7- 细胞≥30%或CD4+/CD26-细胞≥40%。新的生物标志物包括PD-1（CD279）和KIRDL2（CD158k），有助于鉴别皮肤和外周血的SS和EIDs（图1）。循环中Sézary细胞基因分析显示特征性过表达PLS3、TWIST1、DNM3、EPH4、CD158k/KIRDL2和NKp46。

图1 Sézary综合征。(A)红皮病;(B)浅层真皮不典型淋巴样细胞带状浸润形成微脓肿;(C)肿瘤T细胞强表达CD279(PD-1)，是鉴别Sézary综合征与EIDs的标志

原发性皮肤CD30+ T细胞 LPD

原发性皮肤CD30+ 淋巴增殖性疾病（LPDs）是CTCL第二常见类型，占所有CTCL的25%左右，包括原发性皮肤间变性大淋巴瘤（C-ALCL）和淋巴瘤样丘疹病（LyP），临床表现有助于两者鉴别并选择合适治疗。C-ALCL表现为孤立或成簇或多灶性结节与肿瘤，皮肤复发常见，10%～15%有皮肤外播散。LyP特点是慢性过程，反复复发，自愈性丘疹性皮损或结节性皮损，组织学变化很大，包括LyP A、B、C、D、E型以及一些不常见变体，还有一种亚型携带6p25.3的DUSP-IRF4重排。表1列举了LyP主要类型及需鉴别的CTCLs。

表1 LyP组织学亚型及主要鉴别疾病

原发性系统性ALCL中， ALK+者预后较好，ALK− ALCLs有两种重排：一是6p25.3的DUSP22-IRF4，二是3q28上与TP63相关的重排，分别与预后良好和极差有关。多数C-ALCL不携带ALK基因易位，也不表达ALK，因此表达ALK蛋白时提示系统性ALK +ALCL继发皮肤受累。但亦有报道ALK+ C-ALCL，大部分预后良好，但也有快速进展为系统性ALCL的报道（图2）。尚无法预测只有皮肤损害的ALK+病例是惰性还是侵袭性。

图2 皮肤单变大细胞淋巴瘤，表现为右下肢多发皮损。(A)部分自然消失;(B)组织学显示弥漫性大的间变细胞浸润;(C)CD30阳性;(D)胞浆ALK染色

25%的C-ALCL和小部分LyP有 DUSP22-IRF4重排，但无预后作用，组织学上病变双相生长，表皮中是小的CD30+脑回状细胞，真皮中是大的CD30+转化细胞，细胞毒蛋白表达减少。

TP63基因重排与ALK− 系统性ALCL生存差有关。新发现的NPM1-TYK2融合基因，影响STAT信号传导，C-ALCL和LyP中均可见，15%原发性皮肤CD30+ LPDs出现TYK2断裂。含CDKN2A 抑癌基因的9p21.3缺失很少见于C-ALCL。

其他CTCLs

MF、SS和原发性皮肤CD30+ LPD之外的CTCLs罕见，不足10%。表2总结了其他类型CTCLs的临床、组织病理学和免疫表型特征。原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤特征是TCRγδ+ 、βF1− T细胞表型，但在MF或LyP中也偶有TCRγδ表达，与αβ T细胞表型相同，惰性经过。儿童慢性活动性EB病毒（EBV）感染、原发性皮肤末端CD8+ T细胞淋巴瘤和原发性皮肤CD4+ 中/小T细胞LPD在下一节讨论。

表3 其他CTCL的临床和免疫表型特征

儿童慢性活动性EBV感染

儿童EBV+ LPD包括种痘水疱病样LPD（HV样LPD）和蚊咬超敏反应，均是慢性活动性EBV感染的皮肤表现，可能发展为系统性EBV+ T或NK细胞淋巴瘤，部分患者有全身慢性活动性EBV感染证据。多数HV样LPD为CD8+T细胞表型，蚊咬超敏反应更多是NK细胞表型。HV样LPD是HV和HV样T细胞淋巴瘤总称，主要见于亚洲儿童和青少年或中美洲、南美洲及墨西哥土著居民。

经典HV表现为外露皮肤，特别是面部、耳垂和手背丘疹，无全身症状，多有季节性，严重病例的皮肤病变还可见于非暴露皮肤，面部肿胀和广泛溃疡也很常见，可有全身症状如发热、消瘦、淋巴结肿大和肝脾肿大。蚊咬高敏患者在蚊叮咬部位出现溃疡坏死性皮损，出现类似于HV样淋巴瘤的全身症状，发展为系统性淋巴瘤之前，可有多年反复皮肤损害。

原发性皮肤末端CD8+T细胞淋巴瘤

临时类型，特征是中等大小CD8+细胞毒性T细胞弥漫性浸润，组织学表现为侵袭性，但临床惰性。通常表现为孤立的、进展缓慢的丘疹或结节，主要位于耳部，或其他皮肤末端如鼻和足（图3A）。病变中克隆性中等大小原始细胞在真皮层弥漫增殖，有清晰的境界带，细胞CD3+、CD4−、CD8+和CD30−，PAN-T细胞抗原（CD2、CD5、CD7）不同程度丢失，TIA-1阳性，其他细胞毒蛋白（颗粒酶B，穿孔素）阴性，CD68常呈高尔基点状染色阳性（图3），几乎所有病例的增殖率都很低（＜10%），EBV阴性。

图3 原发性皮肤末端CD8 + T细胞淋巴瘤。(A)典型临床表现，右耳缓慢进展的肿瘤;(B)真皮内中等大小多形性细胞弥漫性增殖;(C) CD8阳性;(D) TIA-1阳性(E) CD68阳性

本病预后良好，不推荐分期，皮损可采用手术切除或放疗，皮肤外复发少见，能否称为淋巴瘤仍有争议。由于临床惰性，应避免不必要治疗，病理上应与原发性皮肤侵袭性表皮CD8+ T细胞淋巴瘤和CD8+ MF进行区分。

原发性皮肤CD4+小/中T细胞LPD

2005年WHO-EORTC分类中，原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴瘤被列为临时分类，表现为孤立斑块或肿瘤多发于面部、颈部或躯干上部，病变中CD4+小/中多形性T细胞结节状或弥漫性真皮内浸润，＜30%的病变是大的多形性细胞，表达滤泡辅助T细胞标志PD-1（CD279）、BCL6和CXCL13（图4），增殖率多＜5%，几乎所病例都包含小的反应性CD8+T细胞、B细胞和组织细胞。预后良好，典型病例不推荐分期，皮损如不能自发缓解，可行病灶内激素治疗、手术切除，偶可放射治疗。此病良性病程，2016年WHO-EORTC分类中称其为增生性疾病而非淋巴瘤。如果表现为全身皮肤病变和大且生长迅速的肿瘤，＞30%大的多形性T细胞和高增殖率时，临床经过侵袭，应归入外周T细胞淋巴瘤，NOS。

图4 原发性皮肤CD4+小/中T细胞LPD。(A)左颊部肿瘤;（B）真皮层内小/中淋巴样细胞为主，散布大的淋巴样细胞;（C）CD4阳性;（D）中等至大细胞表达CD279/PD-1

CBCL

2005 WHO-EORTC分类中，CBCL主要有3种类型：原发性皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）和原发性皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型（PCDLBCL，LT），后二者是独立分型，前者则被列为粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。EBV+皮肤黏膜溃疡是新的临时分类。

PCMZL

PCMZL主要影响年轻人，表现为孤立或多灶性斑块或结节，主要发生于躯干和手臂，皮肤复发常见，特别是多灶性皮损时，但很少向皮肤外部位传播。PCMZL非常惰性，预后良好，5年无病生存率近100%。PCMZL有2种类型，多数PCMZLs表达多种免疫球蛋白，不表达趋化因子受体CXCR3，肿瘤中以T细胞为主，肿瘤性B细胞只占小部分；小部分PCMZL的肿瘤性B细胞弥漫性增生或形成大结节，B细胞表达IgM和CXCR3，与其他结外MALT淋巴瘤有许多共同特征，常伴皮肤外损害。二种类型匀可能源于皮肤内抗原刺激所致。

PCFCL、PCDLBCL，LT和PCDLBCL，其他

2005年WHO-EORTC将具有DLBCL组织学特征的CBCL分为2种类型：PCDLBCL，LT和弥漫性生长的PCFCL，此外还有PCDLBCL，其他。区分PCDLBCL，LT和PCFCL非常重要，因为预后与治疗不同。PCFCL是滤泡中心细胞肿瘤，以大的中心细胞为主，主要表现为头或躯干局部皮肤病变，放疗可控制病情，预后良好。PCDLBCL，LT是侵袭性较强的CBCL，组织学特征为中心母细胞和/或免疫母细胞增殖，多影响老年妇女，肿瘤快速进展。与PCFCL相比，更易播散到皮肤外部位，预后不佳。免疫表型和遗传变异也有助于鉴别诊断，PCDLBCL，LT强表达BCL2、IRF4/MUM1和IgM， 65%表达MYC，2/3的PCDLBCL，LT双表达MYC和BCL2，有助于与PCFCL鉴别（图5）。30%的PCDLBCL，LT有MYC基因重排，少数病例同时有BCL6重排。

图5 PCDLBCL，LT。(A)排列紧密的大的转化细胞，核仁突出;(B)BCL2强表达;(C)IgM阳性;(D)MYC阳性

遗传学研究不但有助于了解这些淋巴瘤的分子发病机制，对诊断和预后也有帮助。CDKN2A缺失和MYD 88L265P突变见于2/3的PCDLBCL，LT，提示预后较差。MYD 88 L265P突变和B细胞受体信号通路基因突变，提示PCDLBCL, LT中的NF-κB激活， PCDLBCL，LT中还存在PDL1/PDL2易位，这些改变与DLBCL，NOS的ABC亚型有交叉，与原发中枢神经系统淋巴瘤和原发睾丸淋巴瘤非常相似。PCFCL中无MYD88L265P突变，CDKN2A缺失或失活也很少见。PCDLBCL，LT应与医源性免疫缺陷相关LPD和继发性皮肤DLBCL区别。

PCDLBCL，其他在2005年WHO-EORTC分类中引入，它包括以皮肤为首发表现的DLBCL且不能归类为PCDLBCL，LT或PCFCL，2018 WHO-EORTC分类中不再包含该类型，少数不能归类为PCDLBCL，LT或PCFCL的病例，诊断为原发性皮肤DLBCL，NOS。

血管内大B细胞淋巴瘤很罕见，定义为血管腔内大量肿瘤B细胞积聚，通常影响中枢神经系统、肺和皮肤，预后不良。有一种局限性皮肤疾病变体，主要影响女性，预后优于系统性疾病。

EBVMCU和其他皮肤免疫缺陷相关B细胞LPDs

EBV+粘膜皮肤溃疡（EBVMCU）指孤立的、轮廓清楚的溃疡，累及皮肤、口咽粘膜或胃肠道，患者为年龄相关或医源性免疫抑制（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、肿瘤坏死因子抑制剂）。病变在混合炎症背景中，有大的、霍奇金样EBV+ B细胞， PAX5+，可表达CD20，非生发中心表型（IRF4/MUM1+），典型表达CD30，一半病例共表达CD15。EBVMCU通常自限性，惰性过程。医源性病例中，单纯减少免疫抑制治疗即可病情完全缓解。

医源性免疫抑制时还可有其他B细胞LPDs的皮肤表现。甲氨蝶呤相关B细胞LPDs通常表现DLBCL或霍奇金样病变的组织学特征，后者在EBV+病例中常见。识别医源性免疫缺陷有关病变很重要，因为减少或停用免疫抑制治疗可能使病情缓解。

参考文献

Willemze R, Cerroni L, Kempf W etal. The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas[J].Blood 2019, 18;133（16）:1703-1714.

责任编辑：Amiee