Cell新研究：增强细胞自噬就能延长寿命？线粒体说了算

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撰文 | 应可钧

责编 | 冯可可

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就像我们会打扫以保持房间整洁一样，细胞也演化出了一系列“清洁”机制，来维持有序的生命活动。自噬（autophage）就是其中最重要的机制之一。

自噬于上个世纪60年代被发现，但引起科学界的广泛关注，还是在1990年代日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）做的相关研究。大隅良典也因此获得了2016年的诺贝尔生理学或医学奖。

自噬作用与人类的健康长寿之间千丝万缕的联系，特别是在抗衰老领域，自噬抗衰老几乎已经成为了科学界的共识。

那么，增强自噬总是能为健康带来好处吗？

在近日发表于《细胞》（Cell）的一项研究中，美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital, 简称MGH）的研究人员对自噬促进长寿的“共识”提出了质疑。来自线虫和哺乳动物的研究数据显示，线粒体的通透性决定了自噬对衰老的影响，在线粒体通透性增强的情况下，增强自噬反而有害健康。

 

在线粒体通透性增强的情况下，增强自噬反而有害健康。来源：www.cell.com

mTOR 是雷帕霉素在哺乳动物中的靶点（mammalian target of rapamycin, mTOR），作为一种重要的蛋白激酶，它在细胞生长、增殖、蛋白质合成、自噬等生物学过程中发挥着重要的调控作用。

mTOR 作为主要组分存在于 mTOR 复合体 I 和复合体 II 中，其中mTOR 复合体 II 是线粒体通透性的主要调控者。此前的研究发现，突变 mTOR 复合体 II 中的 Rictor 蛋白及其下游激酶 SGK-1 会导致线虫的寿命缩短。而奇怪的是，在这两种突变线虫的自噬作用都增强了，而抑制自噬作用的增强反而可以延长这两种突变线虫的寿命。

为了解释这个现象，在本项研究中，研究人员发现，SGK-1 可以直接磷酸化电压依赖性阴离子通道（VDAC1）并促进其降解，从而降低线粒体通透性。而过表达 VDAC1 基因将上调自噬相关基因的表达，并缩短线虫的寿命；而抑制自噬则可以使该模型寿命延长。令人惊讶的是，上调 VDAC1 的表达还会抑制由热量限制、生殖缺陷、线粒体减少导致的长寿效应。

该结果说明，由这些”长寿疗法“诱导的自噬作用只有在线粒体通透性较低的时候才是有益的。此外，在小鼠模型中，同时增强线粒体通透性和自噬作用会增大小鼠对肝缺血-再灌注损伤的敏感性，这支持了此前 mPTP 抑制剂能够缓解该症状的临床研究。

这项研究强调了这种“背景依赖性”对长寿调控和肝损伤预防的重要性，并表明自噬作用的长寿效果主要由线粒体通透性决定。

 

mTORC2-SGK1-VDAC1 通路，线粒体通透性，与自噬的关系。来源：www.cell.com

“正如（英国语言学家）格雷格里·贝特森（Gregory Bateson）所说，失去上下文，文字与行为都将毫无意义，”贝勒医学院教授王萌在同期 Cell 上刊登的评论文章中写道，“ 同理，若不考虑‘背景’，我们无法评判自噬究竟是有益还是有害。” 

“该研究的重要性在于它解释了为何自噬作用在某些场合是有害的，” 哈佛大学公共卫生学院的威廉·梅尔（William Mair）告诉《知识分子》，“ 不过，这个涉及线粒体通透性的机制能否解释所有‘坏的’自噬作用还有待进一步研究。”

这项研究引发的另一个问题是，抗衰老药物，如雷帕霉素等，还有用吗？

尽管雷帕霉素可能会抑制mTOR 复合体 II，若如这项研究所说，将可能使自噬作用产生有害的结果。

华盛顿大学的病理学教授马特·卡伯尔雷恩（Matt Kaeberlein）长期致力于研究雷帕霉素（mTOR 抑制剂）延长寿命的能力。他认为， “这项研究并没有对雷帕霉素作为抗衰老药物的能力产生质疑”，因为已经有充足的证据表明雷帕霉素在小鼠中能够促进健康并延长寿命。

“这些证据表明，即使自噬作用对服用雷帕霉素的小鼠是有害的，这些害处也足以被雷帕霉素带来的好处所弥补。” 卡伯尔雷恩说。

此外，卡伯尔雷恩还强调，“线粒体的起源和功能在线虫和哺乳动物中很不一样，这项研究的小鼠研究部分具有局限性，只能说明其中的一部分机制在线虫和哺乳动物中是共享的；但是这项机制是否能够普遍的应用于哺乳动物还是未知的。”  

 参考文献：

1.  Kang, C., You, Y.J., and Avery, L. (2007). Dual roles of autophagy in the survival of Caenorhabditis elegans during starvation. Genes Dev. 21, 2161–2171.

2.  Simonsen, A., Cumming, R.C., Brech, A., Isakson, P., Schubert, D.R., and Finley, K.D. (2008). Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila. Autophagy 4, 176–184.

3.  Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Bu ̈ ttner, S., Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J., Schroeder, S., Magnes, C., Antonacci, L., et al. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat. Cell Biol. 11, 1305–1314.

4.  Zhou, B., Kreuzer, J., Kumsta, C., Wu, L., Kamer, K.J., Cedillo, L., Zhang, Y., Li, S., Kacergis, M.C., Webster, C.M., et al. (2019). Mitochondrial Permeability Uncouples Elevated Autophagy and Lifespan Extension. Cell 177, this issue, 299–314.

5.  Soukas, A.A., Kane, E.A., Carr, C.E., Melo, J.A., and Ruvkun, G. (2009). Rictor/TORC2 regulates fat metabolism, feeding, growth, and life span in Caenorhabditis elegans. Genes Dev. 23, 496–511.

6.  Ong, S.B., Samangouei, P., Kalkhoran, S.B., and Hausenloy, D.J. (2015). The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiol. 78, 23–34.

7.  Savini, M., & Wang, M. C. (2019). Does Autophagy Promote Longevity? It Depends. Cell, 177(2), 221-222.

8.  Weir, H. J., Yao, P., Huynh, F. K., Escoubas, C. C., Goncalves, R. L., Burkewitz, K., ... & Mair, W. B. (2017). Dietary restriction and AMPK increase lifespan via mitochondrial network and peroxisome remodeling. Cell metabolism, 26(6), 884-896.

制版编辑 | 皮皮鱼

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