科学家解析癌症中的伴随性热点突变｜“小柯”论文速递

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《自然—免疫学》

● SDHA基因突变导致炎性线粒体逆行信号

瑞士巴赛尔大学的Christoph Hess研究团队发现，SDHA基因突变后的功能获得通过KEAP1-Nrf2信号通路参与炎性线粒体逆行信号转导。2019年9月16日，国际知名学术期刊《自然—免疫学》在线发表了这一成果。

研究人员前瞻性地筛选发现细胞外酸化率可作为糖酵解的量度方式，而氧消耗率可作为主要抗体缺乏患者B细胞线粒体呼吸的量度方式。

研究人员在具有持续多克隆B淋巴细胞增多症（PPBL）的三名研究参与者中检测到最高耗氧率值。

外显子组测序鉴定了所有三名PPBL患者中编码琥珀酸脱氢酶亚基A的SDHA基因中的种系突变。

SDHA功能获得导致PPBL B细胞中富马酸盐的积累，其使用KEAP1-Nrf2系统来驱动编码炎性细胞因子基因的转录。

在单个患者试验中，阻断体内细胞因子白细胞介素6的活性可防止全身性炎症并改善临床疾病。

总体而言，这项研究已将病理性线粒体逆行信号鉴定为主要抗体缺乏的疾病调节者。

研究人员介绍，筛选免疫细胞的代谢活动是否有助于分子病理的发现仍然未知。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0482-2

● PTPN2蛋白调控耗竭性T细胞的产生

2019年9月16日，《自然—免疫学》在线发表了美国科学家的一项最新研究成果。

来自哈佛医学院的W. Nicholas Haining、Arlene H. Sharpe等研究人员合作发现PTPN2蛋白能够调控耗竭的CD8阳性T细胞亚群的产生，并控制肿瘤免疫。

研究人员发现磷酸酶PTPN2作为终末耗竭亚群分化的新调控蛋白，其通过削减1型干扰素信号起作用。

当淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus clone 13）感染时，CD8 阳性T细胞中Ptpn2的缺失增加了Tim-3阳性细胞的产生、增殖能力和细胞毒性，但没有改变Slamf6阳性细胞的数量。

同样，CD8 阳性T细胞中的Ptpn2缺失增强了Tim-3阳性细胞的抗肿瘤反应并改善了对肿瘤的控制。

在整个免疫系统中缺失Ptpn2导致MC38肿瘤的清除并且改善了PD-1对B16肿瘤的检查点阻断应答。

这些研究结果表明，增加细胞毒性Tim-3/CD8双阳性T细胞的数量可以促进有效的抗肿瘤免疫，并将免疫细胞中的PTPN2作为一种有吸引力的癌症免疫治疗靶点。

据介绍，CD8 阳性T细胞耗竭是慢性病毒感染和癌症中出现的功能障碍状态，其特征在于通过未知机制形成Slamf6阳性祖细胞耗竭和Tim-3阳性终末耗竭亚群。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0480-4

《癌细胞》：Volume 36 Issue 3

● 科学家解析癌症中的伴随性热点突变

美国麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所Gad Getz、Michael S. Lawrence等研究人员合作解析了癌症中的伴随性热点突变。这一研究成果发表在2019年9月16日出版的《癌细胞》上。

研究人员表示，目前用于评估热点显著性的统计模型并不能恰当地解释特定位点突变性的变化，从而产生许多假阳性结果。

因此，研究人员详述了对数正态泊松（LNP）背景模型，该模型以与诱变模型一致的方式解释了这种可变性。

研究人员用它来表明伴随性热点来自所有常见的突变过程;，并将其应用于大约10000名患者队列，来鉴定与传统方法相比具有更少假阳性的驱动热点。

总体而言，研究人员发现在多个肿瘤的同一基因组位点重复出现的许多癌症热点突变实际上是伴随事件，重复地发生在没有正选择的固有可变基因组位点。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30370-8

● CCL19蛋白或是中枢神经系统淋巴瘤形成原因

德国慕尼黑工业大学Mathias Heikenwalder、Tracy O'Connor等研究人员合作取得一项新成果。

他们发现年龄相关性神经胶质增生通过CCL19介导的肿瘤细胞驻留促进中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）。这一研究成果2019年9月16日发表在《癌细胞》上。

研究人员发现NF-κB诱导的神经胶质增生在免疫活性小鼠中促进CNSL。胶质增生使细胞粘附分子升高，这增加了脑中的淋巴瘤细胞（LC），但不足以产生CNSL。

胶质细胞来源的CCL19是胶质细胞诱导的CNSL所必需的。从LC中敲除小鼠CCL19或敲除LC中的CCR7阻止了CNSL的发展。

双光子显微镜显示LC瞬时进入正常的脑实质。星形胶质细胞CCL19增强了LC在CNS实质中的停留，从而促进了CNSL的形成。

与年轻的野生型小鼠相比，老年的、胶质增生的野生型小鼠更容易形成CNSL，并且在人胶质增生和CNSL中观察到星形胶质细胞的CCL19。 

因此，CCL19-CCR7相互作用可能是CNSL年龄相关风险增加的基础。

据介绍，LC在向CNSL发展过程中如何侵入大脑尚不清楚。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30369-1

● NOTCH信号通路促进结直肠癌转移

英国格拉斯哥大学Owen J. Sansom研究团队上皮中的NOTCH信号重塑结直肠癌（CRC）的肿瘤微环境，以驱动预后差的亚型产生与肿瘤转移。2019年9月16日出版的《癌细胞》发表了这一成果。

研究人员发现在小鼠肠上皮中激活NOTCH1信号通路导致KrasG12D驱动的肿瘤发生产生中高度渗透性转移（100％转移；超过80％肝转移）。

转录分析显示上皮NOTCH1信号产生肿瘤微环境（TME），这让研究人员联想到预后不良的人类CRC亚型（CMS4和CRIS-B），并通过转化生长因子（TGF）β依赖性中性粒细胞招募来驱动转移。

重要的是，用临床相关治疗剂抑制这种招募可以阻止转移。研究人员认为NOTCH1信号是CRC进展的关键，应该在临床上加以利用。

研究人员介绍，CRC的转移过程尚不完全清楚，并且缺乏有效的治疗方法。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30371-X

《柳叶刀》：Volume 394 Number 10202

● 研究探讨短程伯氨喹用于根治间日疟原虫疟疾的疗效

澳大利亚查尔斯达尔文大学Ric N Price小组近日探讨了短程伯氨喹用于根治间日疟原虫疟疾的疗效。 该研究2019年9月14日发表于《柳叶刀》杂志上。

2014年7月20日至2017年11月25日，研究组在8个医疗机构（阿富汗、埃塞俄比亚、印度尼西亚和越南各两个）进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的非劣效性试验。

共招募了2336名患者，年龄大于6个月，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）正常，间日疟首次发作。

所有患者均接受标准血液裂殖体治疗，将其按2： 2： 1随机分为三组，935名接受7天的伯氨喹监护治疗（每天1.0 mg/kg），937名接受14天的伯氨喹监护治疗（每天0.5 mg/kg），464名接受安慰剂治疗。

治疗12个月后，7天伯氨喹组症状性复发性间日疟复发率为每人每年0.18，14天伯氨喹组为0.16，安慰剂组为0.96。

7天组中有9名（1.0%）患者在开始治疗后42天内出现潜在性药物相关的严重不良反应，14天组中有1名（0.1%），安慰剂组中没有。

严重不良反应中有4例严重溶血，其中7天组中3例，14天组中1例。

对于G6PD正常的患者，7天伯氨喹方案耐受性良好，不劣于14天伯氨喹方案。 短程方案可能会提高患者的依从性，从而提高伯氨喹根治间日疟的疗效。

据悉，伯氨喹是唯一广泛使用预防间日疟原虫疟疾复发的药物，但标准的14天方案患者依从性很差。

相关论文信息：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31285-1/fulltext

● 32种药物治疗成人多发性精神分裂症的疗效和耐受性比较

德国慕尼黑工业大学医学院Maximilian Huhn研究组近日取得一项新成果。 他们比较分析了32种口服抗精神病药物治疗成人多发性精神分裂症的疗效和耐受性。 2019年9月14日出版的《柳叶刀》发表了相关论文。

研究组从各数据库建立之初一直检索至2019年1月8日，最终确定了54417篇文献，包含402项研究中53462名参与者的资料。

对32种抗精神病药物安慰剂对照和随机对照试验进行荟萃分析，疗效规模评估表明，所有抗精神病药物与安慰剂相比均能减轻患者的总体症状。

标准化平均差异的范围从氯氮平的-0.89至左旋丙嗪的-0.03。

与安慰剂相比，减轻阳性症状的标准化平均差异从氨磺必利的-0.69至布瑞哌唑的-0.17，减轻阴性症状从氯氮平的-0.62至氟哌噻吨的-0.10，减轻抑郁症状从舒必利的-0.90至氟哌噻吨的0.04。

与安慰剂相比，全因停药的风险比范围从氟哌噻吨的0.52至匹莫齐特的1.15，镇静风险比从匹莫齐特的0.92至珠氯噻醇的10.20，使用抗帕金森药物的风险比从氯氮平的0.46至匹莫齐特的6.14。

体重增加的平均差异从齐拉西酮的-0.16 kg至佐替平的3.21 kg，催乳素升高从氯氮平的-77.05 ng/ml至帕利培酮的48.51 ng/ml，QTc延长从鲁拉西酮的-2.21 ms至舍吲哚的23.90 ms。

综上，抗精神病药物之间存在一些疗效差异，但大部分都是渐进而非离散的。 副作用的差异更为明显。

该研究结果将帮助临床医生权衡本国现有药物的风险和获益。

据悉，精神分裂症是全世界成年人中最常见、负担最重、花费最昂贵的精神疾病之一。 抗精神病药物是治疗首选，但究竟该使用哪种药物存在争议。

相关论文信息：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31135-3/fulltext

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