大连医科大学：外泌体miRNA-501通过靶向BLID导致胃癌发展以及对阿霉素的耐药性

 

一些致癌的miRNA可以通过外泌体进行传递和转移，增强受体细胞生长、侵袭转移和化疗耐药性。来自大连医科大学基础医学院宋波课题组、大连医科大学附属第一医院关宏伟课题组以及美国石溪大学Jingfang Ju课题组的研究人员在Cancer Letters（IF 6.491）杂志上发表文章，发现miR-501作为一种新发现的致癌miRNA，可以通过外泌体进行传播，并且外泌体miR-501通过靶向BLID在体外和体内对胃癌的化疗耐药性和肿瘤发生起到了促进作用。

 

胃癌（GC）是第五大常见的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的第三大原因。由于缺乏明确的诊断分子生物标志物，胃癌通常在发现时就已经被诊断为晚期诊断，并且5年生存率只有20-30％。很多因素包括遗传、表观遗传和环境因素都有助于胃癌的发展和进展。因此，需要全面了解胃癌发展的潜在分子机制，可能有助于开发新的胃癌诊断和治疗方法。靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的曲妥珠单抗（Herceptin）和靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的雷莫芦单抗（Ramucirumab）等靶向治疗已在晚期胃癌中获得了一些收效，但传统化疗仍然是高分级胃癌的主要治疗选择。多柔比星（或者称为阿霉素、ADR）是蒽环类家族的成员，其与一些传统化疗药物氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇和丝裂霉素等联用，用于治疗包括胃癌在内的多种恶性肿瘤。然而，对阿霉素的耐药性仍然是胃癌治疗的障碍之一。

 

外泌体是具有脂质双层膜的30-100nm大小的细胞外囊泡（EV）。当胞内多泡体（MVB）与细胞膜融合时，携带有生物分子（包括脂质、蛋白质和RNA）的外泌体就可以释放到细胞外环境中。外泌体表面的脂质双层膜有利于邻近或远端受体细胞通过膜融合来摄取外泌体。受体细胞摄取外泌体后，外泌体的内容物表现出一些生物活性，如免疫调节、血管生成、自噬、干细胞分化以及细胞间通讯。几乎所有类型的细胞，包括癌细胞，都可以产生外泌体。外泌体中的RNA是广大研究人员的研究方向，尤其是microRNA（miRNA）。外泌体的脂质膜保护内部miRNA不被RNA酶消化。研究表明，肿瘤细胞分泌的外泌体miRNA（exo-miRNAs）在调节肿瘤生长、转移、血管生成和化疗耐药中起着至关重要的作用。

 

MicroRNA-501-5p（miR-501）是最新被发现的致癌miRNA。一些研究报道miR-501在肝细胞癌（HCC）、肺腺癌、宫颈癌和胃癌组织中高表达。miR-501的高表达促进肺腺癌和宫颈癌的进展，并预测胃癌的预后不良。研究团队在此之前发现，miR-501通过靶向BH3样基序蛋白（BLID）来增强胃癌对多柔比星的耐药性以及胃癌的肿瘤发生。在这项研究中，miR-501在多柔比星耐药的胃癌细胞系SGC7901/ADR细胞分泌的外泌体（ADR Exo）中比在敏感SGC7901细胞分泌的外泌体（7901 Exo）中表达要高。ADR Exo被SGC7901摄取时，Cy3标记的miR-501可以通过外泌体从SGC7901 / ADR细胞转移至SGC7901细胞。ADR Exo增强了胃癌细胞对多柔比星的耐药性、增殖能力、迁移和侵袭能力，并抑制细胞凋亡。 敲低miR-501或过表达BLID可以逆转ADRExo对受体细胞的不良影响。用外泌体抑制剂GW4869处理与SGC7901/ ADR共培养的SGC7901细胞，或者在细胞中转染miR-501抑制剂，可以使细胞恢复对多柔比星的敏感性并且表现出增殖、迁移和侵袭能力减弱以及细胞凋亡增加。与miR-501敲低或BLID过表达的细胞相比，瘤内注射ADR Exo至对照组SGC7901细胞后，皮下肿瘤生长速度加快并且出现对多柔比星的耐药性。综上所述，这些效应可能通过外泌体miR-501诱导的BLID下调，随后通过caspase-9 / -3的失活和Akt的磷酸化激活来实现的。因此研究人员认为，外泌体miR-501可能是胃癌的新的治疗靶点。

 

参考文献：Liu X, Lu Y, Xu Y, Hou S, Huang J, Wang B, Zhao J, Xia S, Fan S, YuX, Du Y, Hou L, Li Z, Ding Z, An S, Huang B, Li L, Tang J, Ju J, Guan H, SongB. Exosomal transfer of miR-501 confers doxorubicin resistance and tumorigenesis via targeting of BLID in gastric cancer. Cancer Lett. 2019 Jun 4.doi: 10.1016/j.canlet. 2019. 05. 035.

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