【大咖论道】HER2阳性乳腺癌精准升阶，走向治愈

2019 年 5 月 7 日 肿瘤资讯

2019年4月20—21日，“愈她，妥妥的未来”乳腺癌区域高峰论坛在西安举行。大会分为 “愈她，妥妥的希望”和“愈她，妥妥的未来”两个专场，分别围绕区域乳腺中心建设及HER2阳性乳腺癌的临床实践问题和HER2阳性乳腺癌最新进展及临床热点问题展开。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院的王永胜教授、青岛大学附属医院的王海波教授、山东大学齐鲁医院的黎莉教授、大连医科大学附属第二医院的李曼教授和哈尔滨医科大学附属第二医院的郭宝良教授围绕双靶治疗用于乳腺癌辅助治疗的问题分享看法。

从左到右：郭宝良教授、王永胜教授、王海波教授、李曼教授、黎莉教授

关注高危HER2阳性乳腺癌患者，让更多患者走向治愈

王永胜教授：对于早期乳腺癌患者，临床治愈是医生与患者的共同目标，那么临床中有哪些乳腺癌患者需要进一步治疗？

黎莉教授：HER2高表达是乳腺癌的独立预后因素。HERA研究等4项大型临床试验奠定了1年曲妥珠单抗治疗作为HER2阳性乳腺癌辅助治疗阶段的标准方案。尽管1年标准方案可使HER2阳性乳腺癌患者10年无病生存（DFS）率达到75%，但仍有25%的患者会出现复发转移。如何进一步提高这部分高危复发患者的DFS是临床需要思考的问题。随着新药研发，抗HER2药物不断上市，如帕妥珠单抗的上市，“妥妥双靶”方案走入临床辅助治疗并取得了良好疗效，给患者带来了进一步的治愈希望。

郭宝良教授：乳腺癌辅助治疗阶段，临床通常根据患者初诊时TNM分期等特征筛选出需要强化治疗的患者人群。目前，在分子分型时代，临床决策不能仅参考肿瘤TNM分期，新辅助治疗也已经成为临床筛选高危患者的重要手段。新辅助治疗的初衷是降期、保乳，使“不可切除”变成“可切除”，使部分患者通过达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）而更多获益。近年来，CREAT-X研究、KATHERINE研究等临床试验对新辅助治疗未达到pCR的患者在新辅助阶段强化治疗也获得令人满意的成果。希望通过使用不同作用机制的药物、不同的给药方式使患者预后进一步改善，进而获得长期生存获益。

高危HER2阳性乳腺癌患者升阶治疗，精准选择获益人群

王永胜教授：对于具有高危复发风险的患者，临床中如何通过精准诊疗升阶给患者带来更多获益呢？

李曼教授：75%的HER2阳性早期乳腺癌患者可通过单靶联合化疗获得长久生存，但仍有25%的患者会出现复发转移。临床如何在辅助治疗阶段通过升阶治疗使这部分高危患者获得更好的生存预后？APHINITY研究进行了解答。该研究共入组4805例患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶联合化疗组和曲妥珠单抗单靶联合化疗组4年的DFS分别为92.3%和90.6%（HR=0.81；95%CI 0.66~1.0；P=0.045），双靶治疗可使整体ITT人群的复发风险降低19%。对于淋巴结阳性患者，双靶组较单靶组的复发风险下降23%（HR=0.77；95%CI 0.62~0.96；P=0.02），具有统计学差异。对于激素受体阴性患者，尽管组间差异无统计学意义，但双靶治疗可使复发风险降低24%（HR=0.76；95%CI 0.56~1.04；P=0.085）。相信随着随访时间的延长，激素受体阴性的患者也能观察到从双靶治疗中获益。更令人欣喜的是APHINITY研究纳入了372例中国患者，其中淋巴结阳性患者比例为82%，激素受体阳性患者比例为52%，入组高复发风险人群比例高于全球比例。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组中位随访时间41个月，安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组中位随访时间41.5个月，结果显示双靶治疗使淋巴结阳性和激素受体阴性者分别降低复发风险高达45%和51%。中国亚组高复发风险人群使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案获益更为显著。

王海波教授：临床可通过新辅助治疗疗效，对具有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者进行精准升阶治疗。对于新辅助治疗后未达pCR的三阴性乳腺癌患者，CREATE-X试验结果令人振奋。而新辅助治疗未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，2018年SABCS公布的KATHERINE研究带来了福音。KATHERINE研究共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，随机接受14周期T-DM1或14周期曲妥珠单抗治疗，主要研究终点是iDFS。3年随访结果显示T-DM1组和曲妥珠单抗组的iDFS分别为88%和77%。这提示，临床可根据新辅助治疗效果精准地筛选出通过强化治疗可获得更好预后的HER2阳性乳腺癌患者。虽然目前国内T-DM1仍不可及，但帕妥珠单抗在国内上市会给医生和患者带来希望。对于新辅助治疗未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，在T-DM1不可及的情况下，通过双靶治疗或联合其他抗HER2药物强化治疗提高他们的iDFS。

双靶协同，源头阻断，ADCC效应叠加

王永胜教授：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案从晚期到早期全适应证都取得了非常出色的疗效，得到了St.Gallen、NCCN、ASCO等各大国际指南的推荐，其中“妥妥双靶”有哪些独特的作用机制呢？

李曼教授：研究表明，妥妥双靶方案可使晚期乳腺癌患者总生存延长至56.5个月；辅助双靶治疗4年iDFS率达92.3%，使复发风险下降了19%；新辅助双靶治疗的pCR率可达60%以上。由此可见，双靶治疗疗效显著，亦得到各大指南推荐。这与双靶联合后的协同互补作用机制密不可分。众所周知，HER家族包括“四兄弟”，而HER2过度表达使其成为HER2阳性乳腺癌治疗中重要的潜在靶点。曲妥珠单抗的作用在于抑制HER2自身同源二聚体的形成从而起到抗肿瘤的效果。而帕妥珠单抗主要通过抑制HER2与HER1、HER3、HER4间异源二聚体的形成起效。因此，双靶方案具有抑制HER2同源和异源二聚体的双重作用，从源头上抑制HER2下游信号传导通路的异常活化，进而起到抗肿瘤的作用。

黎莉教授：目前免疫治疗研究在肿瘤治疗领域中开展得如火如荼，并在许多瘤种的治疗中取得了很好的效果。曲妥珠单抗本身是个单克隆抗体IgG，它既可以和HER2的胞外部分结合也可以通过FC段与自然杀伤细胞的F7受体结合，从而启动体内固有的ADCC效应杀灭HER2阳性肿瘤细胞。这解释了为什么临床实践中部分曲妥珠单抗治疗后进展的患者继续使用曲妥珠单抗依然有效。此外，帕妥珠单抗同样是单克隆抗体，既可以结合HER2的胞外部分，本身也有ADCC作用。因此，妥妥双靶方案的作用机制除了对HER2信号传导通路的阻断还具有ADCC叠加效应，在HER2阳性乳腺癌的晚期、新辅助和辅助全线治疗中均能取得出色的疗效。

惠及更多患者，亟需医保政策支持

王永胜教授：目前帕妥珠单抗已在中国临床可及，能否请各位分享一下临床应用的实际经验呢？临床对帕妥珠单抗进入医保有什么样的期待呢？

郭宝良教授：目前临床帕妥珠单抗的使用经验仍不足。帕妥珠单抗尚未在国内上市前，我在临床工作中遇见一例年轻的HER2阳性早期乳腺癌患者，使用新辅助TH方案疗效欠佳，通过外购获得帕妥珠单抗并改用了妥妥双靶方案，获得了显著的疗效。近期，另一名经曲妥珠单抗治疗后复发转移的晚期HER2阳性乳腺癌患者使用了双靶联合化疗方案，疗效尚待观察。此外，在临床实践中，双靶方案的心脏不良反应经观察可控。虽然临床有患者在使用帕妥珠单抗后出现心率加快，但在给予对症治疗后症状即得到缓解，复查心脏超声提示心脏射血分数无明显下降。

王海波教授：虽然帕妥珠单抗在国内已获批适应证，但毕竟双靶治疗价格昂贵，基于国情，临床医师需考虑药物的可及性问题。既往在曲妥珠单抗尚未进入医保之前，青岛市通过大病救助赠药的形式满足了患者药物可及性需求。如今对于帕妥珠单抗，青岛市也在采取类似的救助方案，但仍需要国家政策的支持。把帕妥珠单抗尽快纳入医保，才能从根本上解决问题，提高药物可及性，使更多患者获益。

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