【巅峰对话】中外名家共话遗传性肿瘤新进展(上)

伴随着妇科肿瘤分子分型和遗传性妇科肿瘤研究的深入，以及生物靶向治疗及肿瘤免疫治疗在妇科肿瘤中应用的发展，妇科肿瘤的治疗决策已渐渐步入精准治疗的新时代。2017年8月24日至25日，由上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主办、复旦大学附属肿瘤医院联合华大基因学院举办的遗传性妇科肿瘤高峰论坛暨首届复旦肿瘤·华大基因学院妇科肿瘤遗传咨询峰会上，国内外顶级专家为我们带来多场关于“遗传性妇科肿瘤诊治以及卵巢癌的个体化治疗”的学术盛宴。其中，遗传性妇科肿瘤遗传咨询的相关内容，在刚刚开启遗传咨询的中国专家中，更是备受关注。肿瘤资讯有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院妇科主任吴小华教授，加拿大多伦多大学Dalla Lana公卫学院、世界著名的遗传学专家Steven A Narod教授，以及华大基因首席科学家茅矛博士参加圆桌讨论，共同探讨妇科遗传性肿瘤的诊断和筛查。

               

吴小华

主任医师，教授

复旦大学附属肿瘤医院妇科主任
IGCS（国际妇癌学会）教育委员会委员、亚太地区理事候选人；
美国SGO（妇癌学会）国际委员会委员；
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会副主任委员、青委会主任委员、手术组组长；
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员；
中华医学会妇科肿瘤专委会常委；
美国西北大学医学院客座教授；
曾获国家自然科学基金、上海市优秀学科带头人、医学领军人才资助；
发表科研论文120篇，其中SCI收录60余篇。
担任Cancer Medicine，Journal of Gynecologic Oncology、中华妇产科杂志等编委,《NCCN妇科肿瘤临床实践指南》中国专家组成员、宫颈癌临床实践指南执笔人。

               

Steven A . Narod

教授，世界著名遗传学家

加拿大多伦多惠仁医院、女子学院研究所教授；
加拿大一级肿瘤专家；
加拿大皇家学院院士；
最早参加BRCA1/2基因的发现过程，发现报道多例始祖突变，并通过合作建立了超过13,000例女性突变基因库；
在乳腺癌研究领域被认定为引用次数最多的专家。

               

茅矛

博士，华大基因首席科学官

曾任亚洲癌症研究组织（ACRG）总裁，辉瑞、默克资深科学家，上海第二医科大学副教授；
上海国家人类基因组中心的创始成员，建立中国首个高通量DNA测序设施，引领中国基因组学研究；
曾是两个国家863重点项目的负责人；
前后在SCI期刊中发表80多篇学术论文，包括Nature、Cell、Nature Genetics、Nature Biotechnology、PNAS等期刊，并参与新版《医学遗传学》专著的编撰；
曾获教育部杰出青年教师奖、上海市科技进步一等奖、上海市银蛇奖、上海市卫生系统百人计划、上海市曙光学者等荣誉和奖项。

本次圆桌论坛由北京协和医院的李艳主任主持。我们一起回顾下圆桌讨论的精彩内容。

李艳主任：哪些妇科肿瘤患者可能存在遗传性问题，应该采取怎样的基因诊断策略？

吴小华教授：总体而言，肿瘤是一个遗传相关的疾病。但是对于绝大多数肿瘤，尚未明确其与基因突变的关系。可以明确与基因突变相关的妇科肿瘤包括上皮性卵巢癌、卵巢性索间质肿瘤、子宫内膜癌及宫颈微偏腺癌。上皮性卵巢癌是目前研究的比较透彻的一类肿瘤，主要由BRCA基因突变、Lynch综合症、MMR以及HRD相关基因的突变所引发。如果一个疾病由多个基因的变异所引发，我们临床上就需要明确患者的驱动基因，从而制定相应的治疗策略。这种情况下，我们就需要一个多基因的panel，来进行检测。例如，对于上皮性卵巢癌，除了检测BRAC基因外，还需要检测其他的基因，如MMR，HRD等，多基因panel是目前最佳的检测方案。

李艳主任：对于BRCA基因突变，目前在国外已经有相应的靶向药物上市，这给BRCA突变的患者带来了福音。因此，对BRCA基因的精准检测，也逐渐引起了临床医生的关注。如何才能更好的进行BRCA突变的精准检测？基因检测的结果如何正确的解读？

茅矛博士：刚刚提及的BRCA基因突变检测，不仅可以指导临床进行靶向药物治疗选择，对未发病的女性进行基因检测，还能明确其发病风险。因此BRCA基因突变检测的应用，不仅包括指导临床治疗，还有肿瘤的预防。从基因检测的技术层面来讲，面临两个最主要的挑战：第一个挑战是基因检测如何做到更加精确、如何产生高质量的数据，这涉及到对样本、DNA抽提以及文库建立等的要求。另一个更大的挑战是对数据的分析。如前面吴教授提到的BRCA1和BRCA2基因突变，这两个基因都很大，有多种不同的突变类型，我们需要对每一种变异类型进行解读并明确这些变异是否与疾病相关。这就需要应用现代疾病数据库和现代生物信息学的解读方法。我们需要积累数据，也需要有更好的算法，来解决技术上的问题。

李艳主任：对于BRCA基因突变的精准检测已经从实验室转化到临床研究中。从临床角度出发，什么样的患者需要进行BRCA基因检测？目前国内外的共识和指南是怎样的？中国目前的现状是怎样的？

Steven A Narod教授：加拿大是一个有10个省组成的国家，不同省份有自己各自的考虑，因此不同省份的政策是不同的。例如，在我工作的安大略省（也是最大的省），指南一直在进展，我们不仅有指南批准是否检测，还有指南说明应该进行哪些检测。今年，指南发生了很大的变化，从 检测2个基因，BRCA1和 BRCA2，发展到 20个基因。这个改变会带来两个影响：第一，也是最重要的，20基因的检测需要更长的时间，这对于那些希望能够尽快知道基因检测结果进而指导治疗的女性来说是一个需要解决的问题。当然对那些未发病的女性而言，这并不是非常严重的问题。第二，20基因的检测将增加遗传咨询部门的工作量，尽管很多加拿大的病人、公众和医生认为检测更多基因是让患者得到最佳受益的方法。但是也会给加拿大带来一些问题。这是一个值得不断深究，不断改进的重要问题。

关于哪些人群需要进行基因检测？这个问题的答案随着我们的认识深入会不断的改变。我个人认为，有三类人群将会从基因检测中获益良多。一类是前列腺癌患者，如果合并有BRCA2的突变，预后是非常差的，但是他们对化疗非常敏感。我认为，如果是合并转移性前列腺癌的患者（这是前列腺癌非常晚期的阶段），是非常有必要明确其BRCA2突变状态的，这将有助于指导患者接受更合适的治疗。第二类人群是胰腺癌患者。第三类人群是我想重点谈的，就是DCIS的患者。DCIS被认为是非常早期的乳腺癌，有些人称之为乳腺癌前驱。很多人认为，这一类型的乳腺癌是不大可能发展为侵袭性肿瘤的，因此不需要接受较为有创的治疗，如化疗或手术。我认为，这个观点在一定程度上是正确的。采取保守的治疗方式、进行随访观察，对于DCIS的患者来说的确是非常舒适的。但是，如果这个患者合并有BRCA1或BRCA2突变，如果仅仅进行随访观察，会是一个严重的错误，这样的患者有非常高的风险发展为真的乳腺癌和卵巢癌。所以对于DCIS的患者，我不会推荐他们仅仅采取随访观察的保守治疗方式，除非我非常确定她没有携带BRCA1或BRCA2突变。

吴小华教授：谢谢Dr. Narod的分享，他是世界上顶级的遗传专家。此外，加拿大有很完善的公共卫生体系。相较而言，我们国家是滞后的。2014年以前，我们还没有完全掌握BRCA基因的检测技术。如茅矛博士讲到，我们国家目前还没有基线数据，这是我们的一大滞后。直到2016年，我们才集合了多中心的数据，报道了中国卵巢癌患者BRCA基因的突变比例。从去年开始，我们才有一些学术组织，如中华医学会妇科肿瘤专业委员会、病理学会发布了相关的共识。而国外很多年前就已经有了相应的指南，并且已经进行了多次修订。造成这一滞后的原因，我认为可能有三个方面：第一是技术上的原因。因为BRCA1和BRCA2基因非常大，需要进行二代测序，因而我们缺乏中国人的数据库。此外，我们还缺乏遗传咨询师，我们国家目前还没有建立这样的培养体系。第二是认知层面的原因。我们的妇瘤科医生或乳腺科医生，对遗传肿瘤的认识还不够，这是迫切需要解决的问题。第三，从政策层次来讲，我们的政府部门是否可以考虑分担部分基因检测的费用。因为在中国，经济因素也制约了这一工作的开展。

李艳主任：据我们所知包括Narod教授在内的一些西方团队在2010年以后相继发表了在犹太社区开展BRCA人群筛查的研究，这些研究者对于此类人群的筛查持赞成态度，包括Mary King（BRCA基因发现人之一）在内的一些研究者，甚至建议30岁以上的女性均接受BRCA检测。您对Mary King的观点怎么看？目前西方国家的女性是如何进行BRCA突变筛查的？

Steven A Narod教授: 我和Mary King教授都曾经提议过要对所有女性进行筛查。在此我不想争论到底是谁先提出这一建议。我们早在2002年就在波兰，2005年在加拿大开展犹太裔女性筛查。加拿大从2017年开始全部女性的筛查项目。我和其他一些学者都同意这是一个很好的想法。但这并不意味着，每个女性都必须接受筛查。我的想法是，这一检查应该对所有希望进行这一检查的人是可及的，同时又能尊重到筛查者自己的意愿。我不希望任何想进行筛查的女性，会因为一些医生或政府行政部门人员的建议，而遭遇被拒绝检测。如果政府是免费提供筛查的，政府当然有足够的理由来拒绝某些女性的筛查申请。所以我并不认为在加拿大应该进行免费筛查。我只是认为如果这一检测可及、价钱可以接受，任何人想申请检测都可以得到检测。

吴小华教授：在我们国家，目前而言，卵巢癌患者都应该进行检测。非黏液性的，所有的上皮性卵巢癌都应该进行检测。除了检测费用是一个主要的原因，中国可能还需要有一些立法保护，如保护检测出来的携带者不受到社会的歧视。

茅矛博士：首先，我们需要基于好的数据来做出更好的决策。目前在北美，筛查主要仍是针对病人，来解决其遗传学风险，如是否需要进行手术、选择怎样的手术的方案、如何选择靶向药物治疗等。但是Narod教授提到的是universal screening，也就是说每个女性都去做这一基因筛查，因为每个女性都有这一基因突变的可能。但我们需要理清很多问题，如刚刚吴教授提到的歧视的问题。此外，我们还需要关注对整个社会的效益，这需要数据来说明。如果对所有人进行筛查，那么在方法学层面，不仅要考虑准确性的问题，还要考虑性价比。只有这些问题都被解答后，全面筛查的方案才有可能被实施。但最终，我们一定是基于准确数据来决定是否进行全面筛查的。所以，我们希望积累足够的临床数据、社会数据，以决定是否在中国开展全面筛查。

各位医生同仁，听完大咖们的讨论， 您对遗传性妇科肿瘤的基因筛查是怎样的考虑的呢？   

19个肿瘤相关临床试验招募患者

点击下方图片即可查看详情