Nature：抑制炎症，治疗阿尔兹海默症？

科学家希望通过调控大脑免疫系统来对抗阿尔兹海默症和神经退行性疾病。

阿尔兹海默症小鼠模型中，大脑中斑块附近聚集着大量小神经胶质细胞。

本文转载自“生命奥秘”。

德国波恩神经退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的神经科学家Michael Heneka深知激进的想法需要令人信服的数据。早在2010年，只有少数几位同事同意他的观点，即大脑的免疫系统在痴呆症中起着至关重要的作用。因此，当年的5月，当一批新的结果提供了最有力的证据时，他既兴奋，又紧张。

他的团队已经以一个通常会发生阿尔茨海默病症状的小鼠品系为模型，敲除它的一个关键的炎症基因。基因被敲除的小鼠看起来非常健康：它们能通过记忆测试，并且几乎没有出现淀粉样斑块——阿尔兹海默症的标志。然而Heneka知道，同事会认为结果完美得不真实。

事实上，他自己也为这样完美的数据感到惊讶：他的预计是，敲除Nlpr3基因会保护小鼠的大脑，但他并没有想到几乎完全阻止了痴呆症状的发生。他认为，实验肯定有哪里出错了。

他一次又一次地反复分析结果。到了深夜，他才终于相信这些数据可能是真的。

在接下来的几年里，他证实了实验没有出错。与他的同事一起，Heneka重复了这一试验结果，并阐明了机制。自那以后，大量研究进一步证实了痴呆与大脑免疫系统之间的联系，并鉴定了所涉及的细胞和信号。但是目前还不能得出板上钉钉的结论——免疫系统和痴呆之间的联系是动态而多变的，会随着疾病的发展而变化。

即便如此，这个想法也引发了制药投资者的兴趣。这些投资者看到了一个庞大而空白的市场：估计全球有5000万人患有痴呆症——据WHO的预计，到2030年，这一数字将增加到8200万。痴呆协会（Dementia Consortium）——一个位于英国的慈善团体和制药公司团体——为8个药物发现项目投入了450万英镑（折合570万美元），其中4个项目以炎症为作用靶点。

但是前方障碍重重。科学家还未就在疾病的不同阶段是否需要增强或抑制免疫系统这一问题达成一致意见。同时，阿尔茨海默病中临床试验的一些实际问题——不完善的小鼠模型和早期招募患者的困难——也可能影响这种新方法的开发。雪上加霜的是，迄今为止，所有的阿尔茨海默病临床试验都以失败告终，无一例外。

尽管如此，专门从事药物研究的德国弗劳恩霍夫算法与科学计算研究所（Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing）的生物信息学家Martin Hofmann-Apitius指出，研究人员已经提交了多项与炎症相关的靶点有关的专利。他预测，很快大家就会看到一波临床试验项目。

1堵塞和肿胀

德国精神病学家Alois Alzheimer是首位在二十世纪初描述痴呆症状和病理学的人。当他在显微镜下观察并描画存在认知能力衰退的一名女性患者的大脑切片时发现，患者大脑中含有β淀粉样蛋白的斑块和一种叫做tau蛋白质的缠结——这二者是阿尔兹海默症的标志。同时，Alzheimer在早期患者的大脑组织中也发现了小神经胶质细胞——一种大脑中的免疫细胞——紧靠神经元。Heneka指出，Alzheimer已经注意到了免疫细胞，并把这些细胞与神经元画在了一起。

尽管Alzheimer的草图并没有在小神经胶质细胞和疾病之间建立更深的联系，但Heneka记得，在20世纪90年代中期就有一些证据提示炎症和阿尔茨海默症之间存在联系。一些观察表明，服用一些抗炎药物（例如治疗类风湿性关节炎的药物）的人群发生阿尔兹海默症的概率似乎比一般人更低。有报道指出，小神经胶质细胞聚集在斑块和脑部变性区域，而炎症分子，如细胞因子，则聚集在患者的脑脊液中。这些证据让Heneka大受鼓舞。大多数科学家认为，这些观察结果反映了对组织损伤的被动反应。但Heneka怀疑，炎症可能会主动引发疾病。

小神经胶质细胞已成为炎症与神经变性疾病之间关系的核心（图：有益还是有害）。它们有两个主要功能。一方面，小神经胶质细胞负责管理神经元及其突触——神经元之间彼此交流的连接点——的健康状况。它们在大脑中巡逻，寻找可能的威胁。当检测到传染性分子或其它异常分子，如β淀粉样蛋白或受损细胞碎片时，小神经胶质细胞就会被激活，并发信号给其它小神经胶质细胞，然后开始清理异常分子。某些小神经胶质蛋白会聚集成大型复合体，即炎性小体（炎性小体的一个关键组成部分是NLRP3蛋白，就是Heneka靶向的那个炎性基因编码的蛋白）。炎性小体以活化免疫分子的形式产生清除信号。一旦清理工作完成，炎症反应通常会消失，但在阿尔茨海默氏症中，小神经胶质细胞似乎仍然仍处激活状态，继续释放炎症分子，但却不能正确清理致病原。

2013年，小神经胶质细胞开始在阿尔茨海默氏病研究中频频露面。大约在Heneka发表抑制炎症缓解阿尔兹海默症的论文同一时间，《新英格兰医学》（New England Journal of Medicine）杂志发表了两项与阿尔兹海默症相关的基因变异的大型研究。这两项研究都将迟发型阿尔茨海默氏症的发生风险与TREM2基因联系起来。TREM2负责合成小神经胶质细胞膜上的一种蛋白。

神经科学家开始关注炎症在阿尔兹海默症发生、发展中所发挥的作用。免疫学家也是如此。于是，一个由神经免疫学家组成的跨学科团体形成了。意大利米兰大学（University of Milan）的神经科学家Michela Matteoli表示，突然之间，好机会就来了。Matteoli现在在人文研究所（Humanitas Institute）的免疫部门开展了一个神经科学项目。在研究所里，她发现了一种缺乏免疫系统特定元素的小鼠模型，免疫学家从未用它来研究大脑功能。Matteoli表示，她们需要的很多工具事实上都已经有了。

2英雄？恶魔？

大脑的卫士小神经胶质细胞是如何成为驱动阿尔茨海默病发展的元凶的？去年，Heneka等人发表了论文，阐述了小鼠模型上这种转变的可能机制。他们发现，活化的小神经胶质细胞会以小团块的形式丢弃炎性小体的残余物，这些小团块被称为微粒。微粒继续引起新的β淀粉样蛋白聚集，在大脑中传播该疾病。Heneka指出，这就是一种炎性风暴。有毒的β淀粉样蛋白促进炎症，而炎症又反过来促进更有毒的β淀粉样蛋白的聚集。

目前他正与波恩大学（University of Bonn）的免疫学家Eicke Latz一起开发一种能阻止炎症形成的药物。这种药物使小神经胶质细胞能够继续在大脑中发挥清理工的作用，但不募集其它小神经胶质细胞来帮助清理。这样就能将炎性风暴控制在局部。

Latz于2016年与其他合作者共同创立了马萨诸塞州波士顿的初创公司IFM Therapeutics。该公司去年被制药公司Bristol Myers Squibb收购，并且已经开发了一些候选药物来阻止炎性小体的形成。Latz和Heneka希望在未来几年能开始临床试验。

与此同时，世界各地的神经免疫学家正试图深入理解小神经胶质细胞的生物学，以确定是否有其它方法可以为阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病设计免疫疗法。一些科学家认为小神经胶质细胞的正常活动可以更有效地清除毒性β淀粉样蛋白，并完全避免炎性风暴。

针对小鼠和人类尸体的大脑进行的两项研究表明，聚集在大脑斑块周围的小神经胶质细胞非常特殊。相比于常规小神经胶质细胞，它们的部分基因被上调或下调。这些基因模式提示，这类小神经胶质细胞似乎试图上调其看家功能，以对抗斑块。其中一些基因移除了免疫细胞的检查点，从而激活细胞。其它基因则增强了细胞感受损伤的能力，或增强了细胞吞噬有缺陷分子的能力。在每种情况下，基因表达模式都表明小神经胶质细胞正在加强自身的防御功能，以保护大脑。

以色列威兹曼科学院（Weizmann Institute of Science）的免疫遗传学家Ido Amit开展了一项阿尔兹海默症相关小神经胶质细胞基因表达模式的研究。他指出，在这些基因中，已有大约十几个突变已经被确定为人类阿尔茨海默病的危险因素。

Amit指出，小神经胶质细胞聚集到斑块处肯定是有原因的，我们可以利用这一点来治疗疾病。结果似乎告诉我们关于系统生物学的强有力的信息。如果我们能够帮助小神经胶质更有效地发挥其正常功能，并避免过度清洁，就可避免疾病症状，而不是恶化病程。

如果你对小神经胶质细胞在痴呆中的重要性——无论是好的作用还是坏的作用——还存疑，这些论文完全可以打消你的疑虑。更重要的是，小神经胶质细胞甚至可以被身体其它部位的炎症激活。流行病学研究表明，生活中的感染负担增加了晚年认知障碍或痴呆的风险。近日，德国神经退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的Jonas Neher等人发现，通过将脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）分子注入腹腔，引发小鼠炎症，可导致大脑中小神经胶质细胞中基因表达的持续变化——即使LPS本身并没有进入小鼠的大脑。低剂量的LPS导致β淀粉样蛋白和斑块的水平增加；高剂量LPS却反而减轻了感染负担。

小神经胶质细胞甚至可能会参与其它神经退行性疾病，因为在肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和帕金森氏病模型中也观察到类似现象。Matteoli和其他研究人员的研究表明，小神经胶质细胞可能与脑部疾病，包括一种名为Rett综合征的神经发育障碍有更广泛的联系。

3避免炎性风暴

Amit现在正在与合作的研究人员讨论如何提高小神经胶质细胞的看家功能。他认为，当损伤严重时，增强小神经胶质细胞活力，将有助于增强机体的防御功能。

其他人担心，在疾病晚期激活更多小神经胶质细胞可能会使事情变得更糟。波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School）的神经免疫学家Oleg Butovsky是另一项关于小神经胶质细胞基因表达的研究的负责人，并且正在开发不同阶段识别大脑小神经胶质细胞的生物标记物。Butovsky认为，目前尚不清楚小神经胶质细胞应该被加强还是被抑制，或者甚至在疾病进展的不同阶段是否可以使用不同的策略。

并不是所有的科学家都认为免疫系统在神经退行性疾病中的作用可以通过小神经胶质细胞抑制。纽约哥伦比亚大学（Columbia University）的神经学家Philip De Jager正在开发一种以小神经胶质细胞为靶点的阿尔茨海默氏病疗法，但他表示来自身体其它免疫系统的细胞，如在大脑中的数目相对少的T细胞，可能也在神经退行性疾病中扮演了重要的作用。

尽管研究人员越来越希望开展临床实验，但有两个问题极为棘手：第一，阿尔茨海默病研究中使用的小鼠模型与真实人体情况相差甚远；第二，很难找到适合测试新疗法的受试者。

携带易患阿尔茨海默病的基因突变的小鼠确实会有一些症状，但疾病发生、发展太快。这就让科学家难以确定应该何时给予治疗。如圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的Marco Colonna就明确指出，小鼠模型的发病速度太快了。Colonna在TREM2的生物学方面做了大量工作。他还指出，研究阿尔兹海默症的科学家也认识到了，构建能更自然地积累淀粉样蛋白的模型是重中之重。

事实上，寻找处于阿尔兹海默症早期的患者来测试试验性药物也非常困难。阿尔茨海默病研究人员认为，许多早期的试验失败并不是因为假说——即β淀粉样蛋白和tau参与了这种疾病——是错误的，而是因为治疗的时候疾病就已经处于晚期了。通常患者只有在斑块负荷严重，疾病到了晚期才会参与试验，但此时疾病可能已无法逆转了。Heneka指出，这也可能是为什么萘普生或罗非昔布等抗炎药物与其它潜在治疗方式的试验都以失败告终，并且对阿尔茨海默病患者没有益处的原因之一。 科学家已经开发了用于识别处于疾病非常早期的患者的生物标志物。即使如此，这些测试也非常昂贵和繁琐，需要脑部扫描和脊髓提取。而这些标志物本身也需要在实践中完全验证。

不过，这些不确定因素并没有抑制科学家和药企的热情。该领域的科学家认为，神经退行性疾病最后可能会与癌症免疫治疗一样，主要依赖调控自身免疫系统来治疗疾病。这种并非传统上认为的免疫疾病的神经退行性疾病，可能具有免疫基础。

当Heneka回想自己结果好到出奇的小鼠实验时，他还是对于使用免疫疗法治疗阿尔茨海默病持谨慎乐观的态度。但新的试验需要面对困扰以往临床试验的问题。Heneka表示，没有人希望因为药物以外的原因而导致试验失败。不过，他从未见过一只原本应该发生阿尔兹海默症的小鼠能如此顺利地通过记忆测试。

End

参考资料：1）Alison Abbott. (2018) Is ‘friendly fire’ in the brain provoking Alzheimer’s disease? Nature, 556: 426-428.