Nature:陈志坚团队首揭重要固有免疫通路在细胞自噬中的功能！

2019 年 3 月 7 日 转化医学网

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作者：Ruthy

导读

细胞自噬是一种保守的细胞自我降解方式，是将受损细胞器及大分子物质通过溶酶体降解再利用的过程。同时，细胞自噬与机体固有免疫关系匪浅，二者相关蛋白多有交集，且两类信号通路互相影响，皆发挥着重要作用。cGAS-STING是近年来广受研究界关注的一条新固有免疫通路，但其在细胞自噬中的作用却扑朔迷离未有定论。3月7日，德克萨斯大学的华人科学家陈志坚带领的团队首次系统性揭示了cGAS-STING通路在细胞自噬中的功能，并指出该功能不依赖TBK1-IRF3以及经典的自噬信号分子，相关成果发表于著名学术期刊《Nature》上。

cGAS-STING通路——不可或缺的固有免疫通路

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应。我们知道，干扰素刺激基因（STING）是DNA感受通路中的一个关键蛋白，对于固有免疫的启动具有重要作用。从STING首次被报道，到环鸟甘酸-腺苷酸（cGAMP）作为第二信使直接活化STING及其上游关键合成酶cGAS的机制揭示，直至发现上游活化因子是DNA，整个cGAS-STING信号通路终于完整呈现。

当外界抗原入体时，胞质DNA与cGAS结合后将传递至第二信使cGAMP，二聚化的STING马上与cGAMP结合，构象发生变化，由自噬小体出发途经内质网、高尔基体，期间被泛素化后募集TBK1蛋白，磷酸化并激活干扰素调节因子 (IRFs) 和 NF-κB，而后者可诱导 I 型干扰素和其他免疫应答基因表达。整个过程可以检测胞质DNA的存在，并在反应中触发炎症基因的表达，对固有免疫反应的彻底激活不可或缺。按照常规思路，cGAS-STING信号通路与细胞自噬的关系应该值得说道，那么，它们有关系吗？

细胞自噬——cGAS-STING通路隐藏的独立功能

首先我们要知道，自噬标志物LC3被酯化生成LC3-II是细胞发生自噬的标志。研究人员发现，ISD(干扰素刺激DNA)、HT-DNA、cGAMP、HSV处理后的人皮肤成纤维细胞LC3都被酯化生成了LC3-II，同时GFP-LC3呈点状聚集，细胞发生自噬。这就说明胞质DNA可以引发细胞自噬。既然胞质DNA可以刺激细胞自噬的发生，那自然与cGAS-STING通路脱不了关系了。

cGAMP诱导的细胞自噬是独立于TBK1-IRF3的一个新功能

研究人员通过基因敲除实验发现，DNA正是依赖cGAS和STING刺激细胞自噬的发生！在固有免疫中，STING 是诱导干扰素功能的关键，决定了干扰素的生成。研究人员将细胞的TANK结合激酶1（TBK1）敲除或对细胞使用TBK1抑制剂后，发现使用cGAMP不能激活干扰素调节因子3（IRF3），无法生成干扰素，但是仍然能够诱导LC3的酯化。同时，若STING固有免疫相关区域发生突变，IRF3也无法激活，而自噬依旧可以发生。这就表明cGAMP诱导的细胞自噬是独立于TBK1-IRF3的一个新功能。

STING转运至ERGIC诱发自噬发生

进一步研究发现，cGAS-STING通路的激活始于STING从内质网（ER）向内质网–高尔基体中间区( ERGIC)，再到高尔基体（Golgi）的转运过程，使用ER-Golgi转运抑制剂可以同时抑制IRF3的激活和细胞自噬。这就说明STING的膜转运过程是激活其下游信号通路的重要步骤。

cGAMP诱导的自噬在抗病毒过程中起着关键作用

最后，研究人员进行了生化实验，发现在cGAMP诱导的LC3酯化反应中，ERGIC是主要的膜提供者，而且cGAMP诱导的细胞自噬由WIP2和ATG5而非经典的自噬相关基因调控，也就是说，cGAMP诱导的细胞自噬是与经典自噬途径有别的新功能。同时，活细胞成像结果也证明了cGAMP诱导的自噬在抗病毒过程中起着关键作用，这或许是未来相关药物研发的契机。

这是第一次系统、完整地揭示cGAS-STING通路在细胞自噬中的功能，并详细定义了该功能的特性，有助于研究人员进一步了解固有免疫和自噬的联系，对相关疾病的研究和治疗有重要意义。

参考文献：

Xiang Gui,et al.Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway.Nature (2019) .