Science 重磅：AI设计蛋白质再获突破，可设计特定功能性蛋白质

来源：智药局 最近，来自华盛顿大学David Baker教授课题组联合哈佛大学的科学家，描述了两种深度学习方法来设计指定的功能位点的蛋白质，而无需指定的的蛋白质二级结构。

7月22日，论文以“Scaffolding protein functional sites using deep learning”为题发表在Science杂志上。

01、文章概述

蛋白质的生化功能通常由构成功能位点的残基子集执行，因此具有新功能的蛋白质的设计可分为两个步骤。

第一步：确定功能位点的空间结构和氨基酸序列，这些可以通过量子化学计算、片段对接计算，以及从天然蛋白中提取来获得。

科学家重点关注第二步：运用给定的功能位点信息，设计折叠成包含该位点的三维（3D）结构的氨基酸序列。 从头设计功能性蛋白的难题是能够提出一个有稳定功能区域（活性位点、结合界面等）的整体骨架，并设计折叠成该结构的序列。但通常这这个过程分成两步。

因此，理想的功能性蛋白不仅能将功能位点嵌入蛋白质骨架中，以保持最小的形变，且蛋白质骨架具有多样性，还能同时生成骨架结构和氨基酸序列。

基于上述要求，研究人员使用两种深度学习方法来设计功能蛋白。

第一种方式是**“Hallucination”**（幻觉，预测优化）:通过限制功能区域的片段结构，用复合损失函数优化氨基酸序列，以折叠到包含所需功能位点的结构，AI经过不断地迭代和优化，得到稳定的目标蛋白，并能在实验室中制造和研究。

简单来说，就像是对胡言乱语的单词强加一些要求，然后计算机通过不断地设计和改变，使之有意义，最终得到一个完整的故事。

第二种被称为**“ Inpainting”（修复，蛋白质修复）：即将特定的序列/活性位点输入到软件（RoseTTAFold神经网络）中，软件可以在几秒内填补蛋白质结构的缺失部分，类似于使用语言模型补全给定的几个单词，该方法将蛋白质设计简化为信息缺失—恢复问题。**

Hallucination和Inpainting的流程图

两种方式没有高低优劣之分。

Hallucination（幻觉）耗费的算力更大，每次设计需要5—20分钟，但准确度更高。因此当信息缺失区域更大时，Hallucination的效果更好，产生的蛋白质结构也更具多样性。

02、应用案例及展望

实验测试表明，通过幻觉和修复产生的许多蛋白质都按预期发挥作用，包括生成潜在的潜在的RSV疫苗、金属结合蛋白、酶、以及结合PD-1 受体的蛋白质，这些设计的蛋白不仅能够表达特定功能，在结构和序列上和天然蛋白也有较大的差距。

例如对呼吸道合胞病毒（RSV）的验证，研究人员针对其抗原表位用AI设计了37个新兴蛋白质，其中三个以0.9-1.3μM的结合力与RSV的中和抗体结合，为相关疫苗开发提供新的思路。

（淡黄色—天然蛋白质支架，橙色——天然功能基序，灰色—幻觉设计的支架，紫色—幻觉设计的功能基序）

“通过这两种方式，可以在新设计的蛋白质中得到关键特征，这些特征可以是已知的结合基序，甚至是酶活性位点。”研究人员解释。

可以说，本篇文章证明深度学习可用于设计具有多种功能的蛋白质，包括制造出可用作疫苗、癌症治疗甚至是消除空气中碳污染的工具的蛋白质，对药物研发和合成生物学都有重要的应用。

“这些都是非常强大的新方法，但仍有很大的改进空间，”论文通讯作者David Baker说道，“例如，设计高活性酶仍然非常具有挑战性。”

值得一提的是，这篇论文已经是今年Baker课题组在Science发布的第三篇文章，整个课题组已经从蛋白质结构预测逐渐转型为蛋白质设计。

本篇文章中也集成了课题组此前的工作，包括hallucination的蛋白质设计方法，从靶点结构设计蛋白质等。参考资料：DOI：10.1126/science.abn2100 https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/scientists-train-ai-to-generate-medicines-and-vaccines-363979