利用人工智能加强临床前药物发现，美国德州休斯顿安德森癌症中心

人工智能(AI)正在成为药物发现的重要组成部分。它具有跨越药物发现和开发价值链的潜力，从目标识别到临床开发。这篇综述，我们提供了当前人工智能技术的概述，并通过突出人工智能对临床前药物发现产生实际影响的例子，对人工智能如何重塑临床前药物发现进行了综述。通过对人工智能在药物发现过程中所带来的基于，我们希望通过讨论人工智能在药物发现过程中所带来的机遇和挑战来提出一个现实的观点。

药物发现是一个漫长、复杂和高风险的过程。开发一种新药通常需要惊人的10-15年时间，平均成本高达28亿美元，其中有惊人比例(80-90%)的药物在临床中失败，其中第二期概念验证(PoC)试验占临床失败的比例最高。尽管在过去10年(2010-2019年)，美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构批准的新分子实体(NMEs)数量与前10年相比有所增加，但将一种新药推向市场的成本却急剧上升。1-3导致药物创新成本增加的主要驱动因素包括:后期临床自然损耗的投资损失、日益严格的监管体系设置了较高的审批门槛，以及更高的临床试验成本，特别是关键试验。鉴于这些现实，制药和生物技术公司被鼓励创新和采用新技术，以提高生产率，降低成本，并确保可持续性。

人工智能正在影响整个行业的发展，包括医疗保健(IBM Watson health和谷歌的DeepMind health)。不出所料，生物制药行业也认识到人工智能的潜在价值，并对采用人工智能驱动的发现平台表现出浓厚的兴趣，希望简化研发工作，减少发现时间和成本，提高效率。4-5家大型制药公司在人工智能技术方面进行了大量投资，包括股权投资、收购或与专注于人工智能的公司合作、构建内部能力或结合各种方法。伙伴关系似乎集中于快速跟踪新疗法的发展，用药“不可药”的目标，通过识别新目标来扩大目标组合，并提高临床成功的几率大型科技公司，如IBM、微软、亚马逊和谷歌，这些在人工智能方面具有竞争力和专业知识的公司，也在进军药物发现领域像ATOM联盟(https://atomscience.org)这样的公私合作项目也已经建立，其使命是使用数据驱动的建模来改变药物发现。

今天用于药物发现的人工智能技术是从早期的机器学习(ML)和化学信息学概念演变而来的。例如，ML在建立定量构效关系(QSAR)模型和毒性预测专家系统方面的应用已经有很长的历史。8-9近年来，这些技术的广泛采用得益于大数据、高级分析、gpu加速、云计算、算法开发和人工智能工具包的民主化从靶标识别到临床前开发，人工智能技术的使用正在推动药物发现和开发连续过程中的新机遇(图1a)。有证据表明，缺乏临床疗效是II期临床研究中最主要的损耗原因，10强调靶点选择仍然是药物发现中最关键的决策点之一。因此，人们希望通过应用人工智能技术来改善目标选择过程。人工智能驱动的靶标发现平台可以从大量复杂、异构的多组学数据中提取和综合靶标相关信息，从而更好地理解靶标生物学，揭示疾病与靶标之间的关联，从而识别出与疾病密切相关的靶标。TargetDB就是这样一个示例，它集成了给定目标上的公开可用数据，并使用基于机器学习的分类系统对目标的可处理性进行分类TargetDB中使用的方法和评分系统为药物开发靶点的配体性评估和优先级划分提供了有用的标准。

人工智能技术的应用为降低药物发现的时间和成本带来了巨大的希望。尽管人工智能可能不是解决药物发现中所有问题的灵丹妙药，但如果在正确的环境和正确的数据下应用，它显然是一种有价值的工具。人工智能技术的力量肯定会被用来补充人类智能，增强我们的能力，或许会改变我们发现药物的方式，但不会取代人类的创造力。将谷歌的DeepMind用AlphaGo打败人类专业围棋选手与药物发现相提并论是不合适的; 药物发现是一门高维科学，显示了许多已知的未知和未知的非线性，而不是一场可以基于有限规则集定义的围棋游戏。尽管人们需要接受新技术，如人工智能用于药物发现，但随着该领域的成熟，健康的怀疑和谨慎是可取的。