A randomized trial allows estimation of the causal effect of an intervention compared to a control in the overall population and in subpopulations defined by baseline characteristics. Often, however, clinical questions also arise regarding the treatment effect in subpopulations of patients, which would experience clinical or disease related events post-randomization. Events that occur after treatment initiation and potentially affect the interpretation or the existence of the measurements are called {\it intercurrent events} in the ICH E9(R1) guideline. If the intercurrent event is a consequence of treatment, randomization alone is no longer sufficient to meaningfully estimate the treatment effect. Analyses comparing the subgroups of patients without the intercurrent events for intervention and control will not estimate a causal effect. This is well known, but post-hoc analyses of this kind are commonly performed in drug development. An alternative approach is the principal stratum strategy, which classifies subjects according to their potential occurrence of an intercurrent event on both study arms. We illustrate with examples that questions formulated through principal strata occur naturally in drug development and argue that approaching these questions with the ICH E9(R1) estimand framework has the potential to lead to more transparent assumptions as well as more adequate analyses and conclusions. In addition, we provide an overview of assumptions required for estimation of effects in principal strata. Most of these assumptions are unverifiable and should hence be based on solid scientific understanding. Sensitivity analyses are needed to assess robustness of conclusions.


翻译:随机试验可以估计干预的因果关系,而对照对总体人口和根据基准特点界定的亚人群的控制,则可以估计干预的因果关系。然而,通常也出现临床问题,即病人亚群的治疗效果,这些子群在临床或疾病后会经历与意外后事件有关的事件。治疗开始后发生的事件,可能影响对测量的解释或存在的情况,在ICH E9(R1)准则中称为“动态事件” 。如果中间事件是治疗的结果,那么仅凭随机活动本身就不足以有意义地估计治疗效果。比较病人分组而没有经常发生事件以进行干预和控制的分析不会估计因果关系。这种分析是众所周知的,但在药物开发过程中通常会进行这种类的事后分析。另一种办法是主要的分层战略,根据两种研究武器之间可能发生的事件进行分类。我们用实例说明,通过主要阶层提出的问题在药物开发过程中自然发生,并论证,用ICH E9(R1) 估计和框架处理这些问题是无法预测的因果关系。我们最有可能对主要假设进行更透明的估计,因此,必须对这些假设作出更准确的分析。

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