去泛素化酶15调控Mcl1稳定性在黑色素瘤对维罗非尼耐药中的作用及机制研究

项目名称： 去泛素化酶15调控Mcl1稳定性在黑色素瘤对维罗非尼耐药中的作用及机制研究

项目编号： No.81502368

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 金雷

作者单位： 大连医科大学

项目金额： 20万元

中文摘要： BRAFV600E抑制剂维罗非尼可以显著提高黑色素瘤治疗效果，但其疗效短暂，大部分患者在一年内对其产生耐药，肿瘤复发；因此其耐药机制成为急需解决的科学问题。我们之前研究发现p53-microRNA-149*-Mcl1通路在黑色素瘤适应内质网压力中发挥关键作用，并阐明凋亡抑制蛋白Mcl1新的调控机制(PNAS.2011，108（38）)。在此基础之上，发现在耐受维罗非尼的黑色素瘤细胞中Mcl1稳定性增加，积累的Mcl1抑制维罗非尼诱导的凋亡；但具体的机制及临床意义尚不清楚。因此本项目以探讨耐药株中Mcl1增加的分子机制为切入点，应用mRNA芯片和siRNA筛选寻找出Mcl1新的调控因子去泛素化酶15（USP15）。研究USP15调控Mcl1稳定性的分子机制，明确它们之间的相互关系；进一步揭示USP15调控Mcl1在黑色素瘤耐药中的作用，为黑色素瘤的治疗提供新的药物靶点。

中文关键词： 黑色素细胞肿瘤；去泛素化酶15；维罗非尼；凋亡

英文摘要： Although the selective BRAF inhibitor Vemurafenib remarkably benefits melanoma cancer therapy, it performed a “short term” effect as resistance occurred in the most of patients within one year. Herein, exploring the molecular mechanism of resistance is of great importance for melanoma therapy. Previously, we have discovered the p53-microRNA-149*-Mcl1 pathway, a crucial player in modulating melanoma adaption to ER stress (PNAS.2011，108（38）) . Based on it, our preliminary data demonstrated an increased Mcl1 expression in Vemurafenib resistant cells inhibited apoptosis; subsequently, we found usp15 involved in regulation of Mcl1 through microarray and siRNA screening. Therefore, current project will focus on uncover the role of usp15 in the melanoma resistance to Vemurafenib as well as mechanism of how usp15 regulates Mcl1 expression and further confirm their interaction. The study will provide novel knowledge for melanoma therapy and pharmaceutical innovation

英文关键词： melanoma;USP15;Vemurafenib;apoptosis