DNA甲基化调控的AK5和EYA4基因在膀胱癌对多药物耐受中的作用及机制的系统研究

项目名称： DNA甲基化调控的AK5和EYA4基因在膀胱癌对多药物耐受中的作用及机制的系统研究

项目编号： No.81502191

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 邓辉

作者单位： 安徽医科大学

项目金额： 18万元

中文摘要： 广泛见于临床的多药耐受是致使临床肿瘤化疗疗效低的主要原因。为了从DNA甲基化调控的基因角度探讨膀胱癌多药耐受的机制，我们对多药物敏感的膀胱癌细胞株5637及多药物耐受的膀胱癌细胞株H-bc进行了包括DNA甲基化组学、mRNA及microRNA测序在内的三重组学分析，发现了与膀胱癌化疗耐受相关的差异甲基化/表达的基因多个。其中AK5（腺苷激酶5)在多药敏感的5637细胞系中呈高甲基化/低表达状态，而在多药耐受的H-bc细胞株中呈低甲基化/高表达状态，EYA4(眼发育缺陷蛋白4）在多药敏感的5637细胞系中呈低甲基化/高表达状态，而在多药耐受的H-bc细胞株中呈高甲基化/低表达状态。此研究中我们将从这两个基因的功能的角度入手，确认其相互作用蛋白，并在膀胱癌细胞中建立其四环素诱导稳定表达系统，在分子、细胞和裸鼠移植瘤模型水平上的系统机制研究，增进我们对膀胱癌的化疗耐受形成机制的理解。

中文关键词： 膀胱癌；化疗耐受；DNA甲基化；AK5；EYA4

英文摘要： Wide-spreading chemoresistance hinders the curative bladder cancer (BCa) chemotherapy. From the angle of the DNA methylation regulated genes, we performed both DNA methylomic and mRNA-omic analysis of a multi-chemosensitive (5637) and multi-chemoresistant H-bc cell lines for the differentially methylated/expressed genes. The AK5 was hypermethylated/silenced in 5637 and hypomethylated/expressed in H-bc cells, with an opposite manner of EYA4. By the help of a Tet-on induced expression system of these genes in bladder cancer cell lines, we plan to conduct a comprehensive functional analysis about EYA4 and AK5 to explore their interaction partners and roles in the mechanism of BCa chemo-sensitivity, at the molecular and cellular level as well as xenograft model on nude mice. In addition to investigate its mechanism in bladder cancer multi-chemoresistance, our study will also highlight the predictive value of EYA4 and AK5 for the guided chemotherapy of BCa.

英文关键词： bladder cancer;chemoresistance;DNA methylation;AK5;EYA4