项目名称: 以热休克蛋白90为靶标的抗癌化合物的设计、合成和活性评价

项目编号: No.30973639

项目类型: 面上项目

立项/批准年度: 2010

项目学科: 医药、卫生

项目作者: 肖旭华

作者单位: 上海医药工业研究院

项目金额: 33万元

中文摘要: 热休克蛋白(HSP90)是ATP依赖性的分子伴侣,参与客户蛋白(client protein)激活和成熟,维持细胞多种蛋白的构象和功能,与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。其N-端25KD高度保守区域的ATP结合位点,是许多抗癌药物的靶点,有的已经进入I/II期临床试验。但是毒性、溶解度、PD/PK等均有待改善。本项目申请是根据计算机模拟结果,将一些结构各异,同样结合于N-端ATP结合位点的有效抗肿瘤化合物,取其共性片断,根据药物化学理论,完成抗HSP90抗癌化合物新型骨架的设计构思和先导化合物的合成,并进行了部分衍生物的生物学测试,初步确认与HSP90的高度亲和力、并具有体外和体内抗肿瘤活性核心骨架结构。进一步针对酚羟基等取代基团进行修饰,以改善药物的理化性质,使之更容易进入细胞内和在机体内更好的PD/PK特性,完善对抗HSP90的新型骨架抗癌药物的药物化学和计算化学的理解。

中文关键词: 热休克蛋白;鬼臼毒素;抗肿瘤;酰胺;

英文摘要:

英文关键词: Heating Shock;Podophyllotoxin;Anti-tumor;Amide;

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