以热休克蛋白90为靶标的抗癌化合物的设计、合成和活性评价

项目名称： 以热休克蛋白90为靶标的抗癌化合物的设计、合成和活性评价

项目编号： No.30973639

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2010

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 肖旭华

作者单位： 上海医药工业研究院

项目金额： 33万元

中文摘要： 热休克蛋白(HSP90)是ATP依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白(client protein)激活和成熟，维持细胞多种蛋白的构象和功能，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。其N-端25KD高度保守区域的ATP结合位点，是许多抗癌药物的靶点，有的已经进入I/II期临床试验。但是毒性、溶解度、PD/PK等均有待改善。本项目申请是根据计算机模拟结果，将一些结构各异，同样结合于N-端ATP结合位点的有效抗肿瘤化合物，取其共性片断，根据药物化学理论，完成抗HSP90抗癌化合物新型骨架的设计构思和先导化合物的合成，并进行了部分衍生物的生物学测试，初步确认与HSP90的高度亲和力、并具有体外和体内抗肿瘤活性核心骨架结构。进一步针对酚羟基等取代基团进行修饰，以改善药物的理化性质，使之更容易进入细胞内和在机体内更好的PD/PK特性，完善对抗HSP90的新型骨架抗癌药物的药物化学和计算化学的理解。

中文关键词： 热休克蛋白；鬼臼毒素；抗肿瘤；酰胺；

英文摘要：

英文关键词： Heating Shock；Podophyllotoxin；Anti-tumor；Amide；