基于肿瘤新靶点PAK4激酶结构的药物分子设计与其作用机制研究

项目名称： 基于肿瘤新靶点PAK4激酶结构的药物分子设计与其作用机制研究

项目编号： No.81230077

项目类型： 重点项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 程卯生

作者单位： 沈阳药科大学

项目金额： 290万元

中文摘要： 恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，抗肿瘤新药研发是创新药物研究的热点领域。PAK4激酶在肿瘤细胞侵袭转移中具有重要作用，设计选择性PAK4抑制剂，对发现肿瘤临床治疗药物具有重大意义。在课题组前期对PAK信号通路进行大量研究工作的基础上，针对现有抑制剂结构无特异性、活性无选择性等缺点，结合计算化学、细胞生物学和结构生物学技术，分析靶酶活性位点特征，设计新的抑制剂结构，通过分子对接对新结构进行活性预测，计算其理化性质来评价其成药性。对表现优异的化合物进行化学合成，测定化合物的理化性质，并进行体内和体外抗肿瘤活性测试和作用机制研究。实现X-射线单晶衍射解析PAK4与配体的复合物结构的突破，并通过NMR实验分析化合物片段与PAK4的作用方式，进行基于片段的药物设计。同时对现有上市药物进行相关研究，以发现现有药物的抗肿瘤新用途。该项研究为新型抗肿瘤药物的研发奠定了重要基础。

中文关键词： PAK4；肿瘤转移；药物设计；结构生物学；作用机制

英文摘要： Cancer is a leading cause of mortality worldwide, and deaths from cancer are projected to continue rising. Lung, stomach, liver, colon and breast cancer cause the most cancer deaths each year. Therefore, the call for the discovery of less toxic, more sele

英文关键词： PAK4；tumor migration；drug design；structural biology；mechanism of action