基于"Build-and-Click"法的铂类RNA聚合酶I选择性抑制剂的构建、评价及亚细胞定位研究

项目名称： 基于"Build-and-Click"法的铂类RNA聚合酶I选择性抑制剂的构建、评价及亚细胞定位研究

项目编号： No.21401141

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 环境科学、安全科学

项目作者： 乔鑫

作者单位： 天津医科大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 以顺铂为代表的铂类药物是目前临床肿瘤治疗中应用最广的一类药物，但其严重的副反应及肿瘤耐药大大限制其发展。RNA聚合酶I是一类全新的选择性抗肿瘤靶点，如选择性地对其抑制，可特异性地引起肿瘤细胞产生核仁应激，最终导致肿瘤细胞凋亡。本项目充分利用肿瘤细胞与正常细胞特征性差异，将RNA聚合酶I选择性抑制剂与铂药联合，设计合成新型铂类RNA聚合酶I选择性抑制剂，研究其构效关系，并探究其抗肿瘤作用机制，期望从分子水平上改变铂药作用方式，克服现有铂药缺陷。基于孪药设计和组合化学理念，本项目首先运用“Build-and-click”方法，构建新型铂类RNA聚合酶I抑制剂化合物库，并运用高通量筛选对其生物活性进行筛选、评价，得到活性化合物，探讨构效关系；同时，运用荧光后标记法结合分子生物学、细胞生物学等手段对该类化合物亚细胞定位及作用机制进行研究探讨，争取开发出高效、低毒的新型铂类RNA聚合酶I抑制剂。

中文关键词： 铂类抗肿瘤药物；细胞核仁；RNA聚合酶I；核仁应激；细胞凋亡

英文摘要： Platinum-based anticancer drugs, represented by cisplatin, are the most widely used chemotherapy agents in clinical oncology. However, the severe side effects, as well as drug resistance extremely restrict the developments of platinum-based agents. RNA po

英文关键词： Platinum-based anticancer agents；Nucleolus；RNA polymerase I；Nucleolar stress；Apoptosis