具有c-Met抑制作用的新型哒嗪酮类化合物的设计、合成及其在抗肿瘤方面的研究

项目名称： 具有c-Met抑制作用的新型哒嗪酮类化合物的设计、合成及其在抗肿瘤方面的研究

项目编号： No.81202392

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 刘杨

作者单位： 中国科学院上海药物研究所

项目金额： 23万元

中文摘要： c-Met受体酪氨酸激酶是导致肿瘤形成及转移的众多通路的交叉点。以Met为靶标可相对容易地实现对许多通路的同时干扰，使肿瘤细胞出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。因此c-Met已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。前期工作，我们分子库中发现的活性化合物优化的先导化合物yhhu-3148（IC50=9 nmol），计算机模拟揭示了化合物除与受体以U型结合模式和空间匹配外，末端侧链均可以和结合口袋紧密结合，进一步稳定了复合物。基于已有的工作基础，以突显靶向和ADMET性，进一步开展成药性导向的优化，建立了结构新颖的哒嗪酮类靶向小分子库，发现新的候选药物，完成体内药效、初步代谢和毒理评价，为具有我国自主知识产权的一类新药打下良好的物质基础。

中文关键词： 抗肿瘤；酪氨酸激酶；抑制剂；哒嗪酮；

英文摘要： c-Met is a transmembrane tyrosine kinase that mediates activation of several signaling pathways implicated in aggressive cancer phenotypes. In recent years, research into this area has highlighted c-Met as an attractive cancer drug target, triggering a number of approaches to disrupt aberrant c-Met signaling. In our group, a novel small molecule library of pyridazines was build up. Based on the high throughput screening of c-Met inhibitors, yhhu-1307 was identified to be a lead compound with an IC50 value of 0.10 μM on the enzyme level. Subsequent SAR studies led to the development of yhhu-3148, a more potent c-Met inhibitor with an IC50 value of 0.009 μM. The further molecular docking studies also explained the SAR results of this series of compounds. It will be a great honor that we can get the funding to continue this work, and we believe that a drug candidate will come out to enter the clinical trials very soon.

英文关键词： anti-cancer；c-Met；Inhibitor；pyridazinone；