可极化力场的优化及其在药物-蛋白质相互作用研究中的应用

项目名称： 可极化力场的优化及其在药物-蛋白质相互作用研究中的应用

项目编号： No.21303086

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 数理科学和化学

项目作者： 蒋南

作者单位： 南京医科大学

项目金额： 25万元

中文摘要： 药物-蛋白质之间的相互作用是新药研究的重要内容。药物与蛋白质的相互作用过程中，化学环境的变化导致了电荷密度的极化与涨落。传统分子力场中的静电参数为固定的经验数值，无法描述化学环境变化下电荷密度的极化与涨落。可极化力场克服了以上不足，将其应用于药物-蛋白质相互作用研究，有利于阐明药物的作用机制。 本课题拟在前期工作的基础上，进一步发展和完善分子片可极化力场，并引入依据药物-蛋白质相互作用位点及构象改变而实时更新的静电参数，使之成为药物-蛋白质相互作用研究的普适性方法。并针对nNOS-PSD-95解偶联剂ZL006和nNOS-Capon解偶联剂ZLc005为实施例，应用分子片可极化力场，考察其与蛋白质靶标的相互作用，并与实验结果相互印证。该课题的研究成果可进一步推广至其它药物分子，为探索药物分子与蛋白质之间的相互作用机制提供理论依据，指导新药的设计和研发。

中文关键词： 可极化力场；分子动力学模拟；结合自由能计算；量子化学计算；药物-蛋白相互作用

英文摘要： Understanding the drug-protein interactions is important for the new drug research. During the interaction between drug and protein, the variations in the chemical environment lead to the fluctuation of electron density, which is neglected in the conventional force fields because of the fixed values of electrostatic parameters.In comparison, the simultaneous response of electron density to external electrostatic perturbations can be explicitly simulated in the polarization models. The application of polarizable force fiels in the study of drug-protein interactions is very important for understand the action mechanism of drug. In the project, we will further develop the fragment-based polarization model, making it a general method for investigating the drug-protein interactions. During the simulation of drug-protein complex, the electrostatic parameters are updated in order to match the conformational changes. Taking the ZL006 and ZLc005 (which respectively prevent the nNOS-PSD-95 and nNOS-Capon interactions) as examples, the fragment-based polarization model will be employed to investigate their interactions with the protein targets. By comparing with the experimental results, we can further improve the accuracy of the polarization model, and then provide useful information to the drug libraries for pharmacolo

英文关键词： Polarization force field；Molecular dynamics simulation；Binding free energy calculation；Quantum mechanics calculation；Drug-protein interaction