新型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂对抑癌基因LKB1调控的分子机制研究

项目名称： 新型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂对抑癌基因LKB1调控的分子机制研究

项目编号： No.81172921

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 药物学、药理学

项目作者： 彭红丽

作者单位： 中国科学院上海药物研究所

项目金额： 61万元

中文摘要： 组蛋白乙酰化修饰在近年表观遗传调控理论中占有重要地位，这一调控机制的异常，与肿瘤的发生和发展密切相关。以组蛋白去乙酰化酶为靶点设计小分子抑制剂(HDACi)已成为肿瘤治疗的热点之一。目前对HDAC在肿瘤发展中的关键作用还缺乏了解，有关HDACi的基础研究才刚刚起步。本课题以前期发现的、新型选择性HDACi为基础，通过研究该类化合物在肿瘤细胞增殖、凋亡及细胞周期阻滞过程中的作用，阐明其抗肿瘤的分子机制与组蛋白乙酰化修饰的关系；利用ChIP-qPCR、RNA-seq、关键基因启动子荧光素酶等技术研究乙酰化修饰对抑癌基因LKB1转录调控以及对肿瘤细胞周期信号通路网络调控的影响，筛选参与HDACi表观遗传调控的新基因；利用已建立的计算机药物设计、组合化学合成及HDAC酶高通量筛选模型，通过构效关系和机制研究，获得具有自主知识产权、较好亚型选择性的HDACi，使之成为抗肿瘤新药候选化合物。

中文关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抑癌基因；LKB1；表观遗传；AMPK

英文摘要：

英文关键词： HDAC inhibitor；tumor suppressor genes；LKB1；epigenetics；AMPK