非ATP竞争的新型糖原合成酶激酶-3β抑制剂的优化、分子作用机制及其抗糖尿病活性研究

项目名称： 非ATP竞争的新型糖原合成酶激酶-3β抑制剂的优化、分子作用机制及其抗糖尿病活性研究

项目编号： No.81373275

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 楚勇

作者单位： 复旦大学

项目金额： 64万元

中文摘要： 糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是糖尿病病程中的关键调控激酶，其抑制剂可用于治疗Ⅱ型糖尿病，提高激酶选择性是成药的关键。非ATP竞争抑制是解决这一问题的新思路和新途径。申请人发现的苯并噻氮杂卓化合物是具有较好活性和选择性的新型GSK-3β非ATP竞争抑制剂，已在EJMC和BMCL发表论文2篇,专利授权1项。但对靶酶的作用位点和分子机制尚不清楚，为基于受体的合理药物设计带来困难。本课题拟以其为先导物，综合运用基于靶点结构/配体的多种CADD技术，设计合成多样性新结构分子。结合分子和细胞水平的生物评价，研究构效关系和降糖活性。同时综合运用虚拟突变和点突变技术探索目标分子可能的变构作用位点；通过结晶学研究获取共晶复合物，以揭示小分子与靶酶的分子作用机制。本项目的实施将可能获得源头创新的系列高选择性活性化合物，并阐明明确的分子作用机制，为最终开发原创新药提供物质基础和理论指导。

中文关键词： 糖原合成酶激酶－3β；非ATP竞争抑制剂；活性评估；构效关系；化学合成

英文摘要： Glycogen synthase kinase-3β （GSK-3β）is widely recognized as a relevant player in the pathogenesis of diabetes. Therefore, this enzyme constitutes a highly attractive therapeutic target for the development of inhibitors as new promising drugs for the treat

英文关键词： GSK-3β；non-ATP competitive inhibitors；activity evaluation；structure-activity relationship；chemical synthesis