【大咖论道】妥妥双靶用于新辅助治疗，照亮HER2阳性乳腺癌患者“治愈之路”！

2019 年 5 月 8 日 肿瘤资讯

2019年4月20—21日，“愈她，妥妥的未来”乳腺癌区域高峰论坛在西安举行。大会分为 “愈她，妥妥的希望”和“愈她，妥妥的未来”两个专场，分别围绕区域乳腺中心建设及HER2阳性乳腺癌的临床实践问题和HER2阳性乳腺癌最新进展及临床热点问题展开。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属第二医院的张建国教授、空军军医大学西京医院的李南林教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张国强教授以及西安交通大学第一附属医院的杨谨教授，围绕双靶治疗用于乳腺癌新辅助治疗方面的问题分别分享了自己的理解与看法。

张建国

主任医师、教授、医学博士、硕士生导师

哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科主任
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员
中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员
中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医促会乳腺疾病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员
Annals of Surgery 中文版乳腺专刊、JCO 中文版乳腺专刊、《中华乳腺病杂志》编委

李南林

副主任医师、副教授、医学博士、硕士生导师

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、秘书
陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会常委
陕西省抗癌协会青年专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员

张国强

主任医师、教授、硕士生导师

哈尔滨医学大学附属肿瘤医院乳腺外科四病区主任
黑龙江省抗癌协会理事
黑龙江省抗癌协会肿瘤药物专业委员会副主任委员
黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会微无创专业委员会委员
《中华乳腺病杂志》编委

杨谨

主任医师、教授、博士生导师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 访问学者
副主编、参编医学专著6部，发表SCI论文40余篇
主持国家自然科学基金面上项目3项
荣获陕西省科技进步二等奖2项，陕西省高校科技进步二等奖2项

从局部治疗到系统治疗，新辅助治疗为乳腺癌患者带来获益

张建国教授：今天非常高兴邀请到空军军医大学西京医院的李南林教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张国强教授以及西安交通大学第一附属医院的杨谨教授，围绕曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗用于乳腺癌新辅助治疗方面的问题分别谈谈自己的理解与看法。首先，请张国强教授和杨谨教授分享乳腺癌患者可以从新辅助治疗获得哪些获益？

张国强教授：新辅助治疗主要有以下几个特点：首先，新辅助治疗适用于风险较高、疾病负荷较大的早期乳腺癌患者，而低风险患者因不一定需要进行全身治疗，且肿块较小时，疗效监测较为困难。其次，对患者而言，新辅助治疗是全面治疗，既对局部产生效果，也能对全身产生效果。就局部肿瘤而言，新辅助治疗可以缩小肿瘤体积、范围，使“不可保乳”变成“可保乳”，使“不可手术”变成“可手术”，使腋窝淋巴结转阴，而使患者免于腋窝淋巴结清扫；就全身而言，与术后辅助治疗一样，也能够改善患者的长期生存。总之，新辅助治疗的最终目标是通过新辅助治疗过程中的疗效监测来预判药物的疗效，并且能进行预后分层。

杨谨教授：新辅助治疗可以预测手术患者对治疗的效果。近年来，针对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗亦成为新的药物筛选手段，在一定程度上指导后续辅助治疗方案的选择。其中针对三阴性乳腺癌的CREATE-X研究是最典型的研究之一，根据这项研究的结果，在新辅助治疗阶段未取得pCR的患者在辅助治疗阶段予以卡培他滨8周期的强化治疗已经写入《CSCO乳腺癌诊疗指南2019》，同样也写入了美国NCCN指南。而2018年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）会议报道的针对HER2阳性乳腺癌的KATHERINE研究显示，新辅助治疗未达到pCR的患者辅助治疗阶段通过T-DM1强化治疗后无浸润性疾病复发生存期（iDFS）较曲妥珠单抗显著改善。另外，如免疫治疗药物、PARP抑制剂等已经从晚期转移性乳腺癌向前推进，应用到辅助/新辅助治疗。未来期待更多新药通过pCR的判断进入新辅助治疗以及术后辅助治疗领域。

张建国教授：两位教授从内、外科的角度分别介绍了新辅助治疗为乳腺癌患者带来的获益。从外科角度而言，新辅助治疗将“不可手术”变成“可手术”，“不能保乳”变成“可保乳”，“不能保腋”变成“可保腋”，这些使患者获益。从内科角度而言，部分在新辅助治疗获得pCR的患者可以更多获益，并可参考新辅助治疗方案，选择辅助治疗用药。正如张国强教授提到的，新辅助治疗适合于高风险早期乳腺癌患者，尤其建议对三阴性和HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗。HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗是否达到pCR，后续辅助治疗阶段的选择存在差异，未达pCR的患者辅助治疗阶段可选择T-DM1一年强化治疗，对于高风险HER2阳性乳腺癌患者也可以选择妥妥双靶方案。

HER2阳性乳腺癌患者，“妥妥双靶”新辅助治疗获益显著

李南林教授：众所周知，HER2阳性乳腺癌是一类非常特殊的乳腺癌，约占乳腺癌总体人群的1/4。目前认为HER2阳性乳腺癌的基础治疗是靶向治疗联合化疗。新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌优选的策略，通过新辅助治疗是否达到pCR可以对HER2阳性乳腺癌患者进行筛选。既往对于HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗是“单靶”方案，但随着帕妥珠单抗等其他抗HER2靶向药物的上市，目前亦可以选择“双靶”方案。双靶方案较单靶方案可使HER2阳性乳腺癌患者通过新辅助治疗提高pCR率。与新辅助治疗未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者相比，达到pCR的患者可获得更长生存获益。而根据2018年SABCS报道的KATHERINE研究，新辅助治疗未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗阶段可以选择T-DM1强化治疗，以获得更多生存获益。

但仍有部分问题值得进一步探索。目前，新辅助治疗阶段大部分为“双靶”，但相应辅助治疗阶段选择“单靶”。因此，对于在新辅助与辅助治疗阶段均选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案的PEONY研究疗效数据是否能优于NeoSphere研究，值得期待。

综上所述，对于HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗优选抗HER2联合化疗方案，可以使患者尽可能最大获益。

杨谨教授：非常同意李南林教授的观点。在新辅助治疗领域，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的强强联合极大地提高了HER2阳性乳腺癌患者的pCR率和治疗结局。众所周知，2018年SABCS报道了一项针对新辅助治疗获得pCR的患者远期复发风险的meta分析，结果发现术前淋巴结阳性以及HER2阳性的乳腺癌患者即使新辅助治疗获得pCR，其远期复发风险仍然较高。因此，在2019年St. Gallen国际乳腺癌大会投票中，对于新辅助治疗阶段通过帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗达到pCR的患者，如是术前淋巴结阳性的患者，近半数专家赞成在术后坚持“双靶”方案。目前尚无从新辅助治疗至辅助治疗降阶使用的证据，PEONY和BERENICE两项研究都在探索从新辅助到辅助一年妥妥双靶方案的长期生存，BERENICE研究入组患者术后继续选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案，而PEONY研究，一组患者术后辅助治疗选择曲妥珠单抗单靶方案，另一组选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案。PEONY和BERENICE研究的长期生存数据令人期待。而新辅助治疗未达pCR的患者，李南林教授刚刚同样提到，可以采用14周期T-DM1强化治疗。

张国强教授：对于HER2阳性乳腺癌患者，在没有抗HER2治疗的药物时仅能选择化疗。曲妥珠单抗的问世，大大延长了这类患者的生存。抗HER2靶向治疗用于新辅助阶段使用抗HER2靶向治疗，患者pCR率大大提高，但仍有部分患者未能达到pCR。NeoSphere等研究显示，新辅助治疗选择双靶方案，进一步提升HER2阳性乳腺癌pCR率，预后更佳，长期获益更多。因此，帕妥珠单抗的上市给这类患者带来更大获益，应用前景更为广阔。

从新辅助到辅助，筛选精准获益人群

张国强教授：对于Ⅱ～Ⅲ期的HER2阳性乳腺癌而言，新辅助治疗时的总体pCR率约50%，意味着仍有约50%的HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后无法达到pCR。首先，在新辅助治疗期间应该选择pCR率较高的治疗方案。对于HER2阳性乳腺癌而言，“双靶”是目前的最佳选择。新辅助治疗大幅提高pCR率，就是新辅助治疗过程中联合“第二个靶向药物”的积极意义。pCR率的提高具有三个优点：首先，有证据显示pCR率大幅度提高能够转化为长期的生存获益。其次，pCR率越高，患者预后分层效果越好，即新辅助治疗达到pCR的患者预后较好，未达到pCR的患者预后较差，需要接受更强的辅助治疗改善生存。再次，pCR率较高的新辅助方案能更快地使患者达到pCR，尽早判定新辅助治疗的疗效，节省患者在化疗期间的体力状态损耗，以便新辅助治疗结束后达到最佳疗效，保证患者有足够的体力状态接受术后的强化辅助治疗，仍需临床试验进行进一步探索。

李南林教授：新辅助治疗相关临床试验不仅仅只有NeoSphere研究，还有一项著名的Ⅲ期临床试验，即NeoALLTO研究。NeoALLTO研究最终未实现新辅助治疗到辅助治疗的转变，原因在于这项研究未观察到拉帕替尼联合曲妥珠单抗在辅助治疗中的获益，最终拉帕替尼在获得有条件批准之后因辅助治疗未获批而被撤销。然而，NeoSphere研究与之不同，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案依据Ⅱ期NeoSphere研究有条件获批，随后APHINITY研究进一步证实双靶方案可使患者在辅助治疗阶段获益，验证了双靶方案在新辅助治疗中的获益。综合看来，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在新辅助/辅助阶段均可使HER2阳性乳腺癌患者获益。

张建国教授：随着抗HER2治疗药物的不断发展，临床可选择的方案越来越多。新辅助治疗阶段，达到pCR的患者预后更佳；未能达到pCR的患者需要调整治疗策略，以求更多生存获益。

希冀早日进入医保，让治愈之路不再遥远

李南林教授：目前，帕妥珠单抗仍较昂贵，期待患者援助计划早日落地，医保政策早日惠及更多患者，提高药品可及性。作为外科医生，临床接触更多HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗、辅助治疗。APHINITY研究也显示，淋巴结阳性患者与激素受体阴性乳腺癌患者获益更大。激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者选择双靶方案仍需进行探索，淋巴结阴性HER2阳性乳腺癌是否选择双靶方案也值得商榷。期待未来能够通过精准诊疗找到最适合的人群，让患者把钱用在刀刃上。

张国强教授：帕妥珠单抗安全性可靠。在NeoSphere研究中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗相比，并未出现新的或长期安全性问题，未增加心脏疾病风险。临床试验已经证实，帕妥珠单抗能给高风险HER2阳性、HR阴性、淋巴结阳性患者带来获益。然而中国仍为发展中国家，建议企业定价时考虑中国国情，惠及更多中国乳腺癌患者。

杨谨教授：多项研究证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶方案从pCR率、依从性、安全性等多项指标上令人满意，目前已经成为HER2阳性乳腺癌新辅助、术后辅助的标准治疗选择。但新辅助治疗的临床适应证也应严格把握。在2019年St. Gallen国际乳腺癌大会投票中，专家对Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者新辅助与辅助治疗是否选择双靶方案仍存在争议。基于中国国情，临床医生需要严格掌握新辅助及术后辅助治疗“双靶”方案的适应证。帕妥珠单抗在中国的上市为患者带来了新的希望。作为内科医生，特别期待帕妥珠单抗纳入医保，使更多HER2阳性乳腺癌患者得到生存获益。

张建国教授：目前帕妥珠单抗已经临床可及，临床也开始积累应用经验，期待帕妥珠单抗的更多适应证能在国内获批，并尽早进入医保范围，惠及更多HER2阳性乳腺癌患者，让“治愈之路”不再遥远。

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