爸爸的小蝌蚪里不仅有遗传密码，还有他的人生

制图：Oleksandr Melnyk 

如果你是男孩子，你喜欢熬夜，爱吃垃圾食品，不爱运动，体重超标，吸烟喝酒，吃抑郁药，精神压力还很大，你的人生轨迹会被你的身体，还有精子记住，然后传递给你的孩子，你怕不怕？在过去的几十年里，越来越多的研究发现，精子会记住男性的生活习惯，并把这些信息传递给他的后代。

编译丨七君

来源丨把科学带回家（ID:steamforkids）

直到30年前，不少科学家们还认为，父母传递给孩子的，只有他们的 DNA 而已。特别是父亲的身体和精神状态，是不可能影响孕育中的宝宝的。

随着表观遗传学的兴起，这种看法被推翻了。如果说 DNA 是一本记录着遗传信息的蓝图合订本，那么其中一些蓝图会被拿出来使用，另外一些则会被封存，不过蓝图合订本里并没有记载哪些该用，哪些不该用。

这本蓝图合订本的使用说明存在于 DNA 以外的地方，这就是表观遗传学的研究范围。

早在60年代，波士顿大学的药学家 Gladys Friedler 就曾拿大鼠做过实验。她给大鼠爸爸注射吗啡，然后过了几天让它们和没有被注射吗啡的母鼠交配，结果生出来的后代不但体重过轻，还发育迟缓。

不过当时，没有学者相信她的研究，她的前导师甚至建议她别搞学术了。Friedler 回忆：“大家认为，出生缺陷这种事不应该在父亲身上找原因。我开始没意识到这种偏见，我是因为天真才做男性的表观遗传的研究的。”

美国国家职业安全卫生研究所的高级流行病学家 Barbara Grajewski 说：“对男性的生殖健康的研究远远落后于对女性的研究。”直到80年代，男性表观遗传学依旧是一片无人问津的荒地。

加拿大麦吉尔大学的男科学家 Bernard Robaire 在80年代曾经被一个肿瘤学家问过一个奇怪的问题。肿瘤学家问他，为什么接受过化疗和放疗的睾丸癌患者会不孕不育呢，他们中的许多人的精子还是有活力的啊。

Robaire 也很吃惊。他检索了文献，却得不到确切的答案，因此他撸起袖管开始自己研究。

他和一位主攻出生缺陷的研究者一起写了研究基金申请，但是却被打了回来，而且这份申请书得到的评分“是我这辈子最差的”。当时的评委直截了当地写道：“根本说不通，男性服用的药物怎么可能会影响后代？”

当时的科学无法解释这个问题，因为教科书告诉大家，是女性怀胎10月产下胎儿，父亲仅仅提供了他那一份的 DNA 而已。肿瘤学家们也大都认为，在治疗睾丸癌的过程中，精子被杀死了，一旦停止治疗，精子应该重新恢复活力才对啊。

但是 Robaire 却发现一个奇怪的现象——化疗是降低了精子质量，但这些精子依旧能够使卵子受精，不过，这些受精卵会自行流产。啮齿动物的研究发现，即使这些受精卵勉强发育成胚胎，生出的幼鼠发育也极度迟缓。

Robaire 后来对人类的研究也证实了这一点。接受过化疗的2年后的睾丸癌患者依旧在产生有缺陷的精子（DNA断裂，或染色体数量异常），“化疗的损害真的很大。”这些就是男性生殖的表观遗传学的最早证据。

“杀精”凶手

其他学者后来陆续获得了更多表观遗传学的证据，并且锚定了一些导致男性精子异常的“杀精”凶手。

比如，一些早期的研究发现，和从事普通工作的男性相比，如果男性在工作的过程中经常接触重金属（如铅和汞），那么他们的妻子流产的可能性就更高；常接触杀虫剂的男性的后代也更可能患上白血病。

也有研究表明，如果男性经常接触染色剂、颜料、溶剂等化学品，他们的孩子患有出生缺陷，或患有儿童癌症的可能性更高。

其中最为典型的例子，就是越战老兵。

越战老兵的后代患有脊柱裂（spina bifida）的可能性就更高，这就是表观遗传的另一个鲜活实例。这是因为，越战老兵暴露在橙剂（美军曾在越南实施落叶计划，目的是让越南军队失去森林的掩护，橙剂是当时使用的除草剂）的可能性远高于普通人。

脊柱裂

除了化工企业工人和越战士兵，医疗行业的男性也面临着不孕不育的风险。

麻醉气体对男性生殖的影响已经得到了确凿无疑的证据。牙医、手术室技术员或者麻醉医师的妻子更可能流产。因此美国职业安全与健康管理局（OSHA）在官网上对麻醉气体的危害进行了大篇幅的说明，并建议企业保护员工的健康。

不仅工作中的化学品对精子质量有影响，某些药物也会导致男性生殖出现各种问题。

2009年的一项研究发现，服用抗抑郁药帕罗西汀（paroxetine）的男性的精子发生 DNA 碎片化的可能性为普通男性的5倍，这样的精子更容易导致流产。这项研究的主要作者，康奈尔大学的泌尿学家 Peter Schlegel 表示：服药男性的“精子在通过人体时发生了异常，因此损坏了。”

爸爸的胖瘦也会影响后代

即使不和有害化学品接触，爸爸们的不良生活习惯也会烙印在它们的精子里。

许多动物研究发现，在交配前经历食物剥夺的小鼠父亲的后代的血糖水平更低。大鼠父亲如果饮用酒精，那么后代出生时体重更低，在迷宫里的空间学习能力更差。

而吸烟的人类的精子染色体数量更容易发生异常，这容易导致流产或唐氏综合征。

同样，爸爸的体重也会影响孩子的健康。

美国妇产科医师学会（ACOG）主席，杜克大学医学院的产科学教授 Haywood Brown 也强调：“受孕前3-6个月的健康对孩子来说很重要，你要确保那段时间你身强体健。肥胖男性的精子数量更少，而母亲肥胖是婴儿患有出生缺陷，比如先天心脏病的高危因素。”

此外，犹他大学医学院的 Kirtly Jones 生殖医学教授表示，对父亲患有肥胖症的孩子的脐带血研究表明，这些孩子的控制生长和钙的使用的一个相关基因的表达发生了变化，这将影响他们未来的发育。

Jones 介绍，这些年还有针对肥胖症男性在减肥手术前后的精子发生的变化的研究。结果发现，减肥手术对精子的表观遗传起到了很大的影响。

比如，丹麦哥本哈根大学医学院的研究者曾对13个清瘦的男性和10个肥胖症男性的精子进行了比对。他们发现，两者控制后代胃口相关的表观遗传标记不同。

后来，他们又比对了胃旁路手术（让胃以不同方式重新连接肠道的减肥手术）前后，肥胖症男性精子的变化。他们发现，手术前后，精子的 DNA 平均发生了4000个结构性变化。这项研究发表在2015年的 Cell Metabolism 上。

胃旁路手术示意（左边）

该研究的主要研究者之一，哥本哈根大学基础代谢研究中心主任 Romain Barrès 表示，“流行病学早就观察到了急性营养应激，比如饥荒对后代糖尿病患病率的影响。”例如，瑞典某个村庄在发生饥荒后，第三代人患有心血管代谢疾病的可能性显著增加。

这种变化可能是表观遗传学变化（如DNA甲基化，或小RNA）带来的。Barrès 说：“我们没料到会发现环境压力有这么大的表观遗传影响。生活方式和环境因素会影响下一代的饮食。”

压力影响的不仅是父亲

有意思的是，一些动物研究发现，父亲在母亲受孕前的精神状态，也会写到它的精子里。

2013年，宾夕法尼亚大学的研究者发表在《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）上的一项研究发现，压力山大（应激）的小鼠爸爸的精子发生了变化，它们后代的大脑应激反应也不正常。

小鼠要花42天才能产生精子，因此在这42天里，研究人员一直在让小鼠爸爸神经紧张，比如给它们闻狐狸的味道，把它们的窝弄湿，把它们关小管子，或者制造奇怪的噪音。在这心惊胆战的42天里，这些小鼠爸爸的精子的 DNA 本身没有发生变化，但是 DNA 的表观遗传却改变了（9个小分子RNA发生了变化）。

2015年发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项研究也证明小分子 RNA （包含22个核苷酸的RNA）是记录爸爸压力的载体，小鼠爸爸如果压力很大，那么小鼠北鼻也会遗传爸爸的压力，表现出类似的行为。

因此，那些996的备孕爸爸们，要注意减压了。需要做备孕准备的，不仅是妈妈们。2018年4月发表在《柳叶刀》（Lancet）上的3项综述性研究更同时把剑指向了备孕期的爸爸们。

这三项研究指出，父亲在配偶受孕前的健康状态会影响配偶的孕期健康以及孩子的健康，比如出生时的体重、新陈代谢、免疫系统以及神经系统方面的长期发育。

第二项研究中写道：备孕期“父母的不良健康状况、不良代谢和饮食习惯会增加后代患有慢性疾病的可能性。”

哈佛大学医学院的儿科学教授 Milton Kotelchuck 表示：“这些研究很重要，它们证明父母双方的备孕对孩子在出生时以及一生健康的促进作用。”

他说：“大多数重要的表观遗传以及胚胎发育在妊娠的头几周就定下来了，这个时候许多人还不知道自己怀孕了。你的大脑、你的整个脊椎和神经系统发育都是在那段时期里形成的。男性的健康会影响精子质量，因此对配偶受孕有影响。父亲的基因在胎盘发育，以及胎盘是否获得充足营养这些方面发挥了重要作用。”

比如，发表在2013年的《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项对驴骡（爸爸是马，妈妈是驴）和马骡（爸爸是驴，妈妈是马）的研究显示，来自父亲的基因在胎盘中占据主导地位，来自父亲的印迹基因（来自父亲和母亲的基因分别带有某种标记，这种特殊标记使其后代只表达来源于父亲或母亲基因的现象称为基因组印迹）在胎盘中得到了更多的表达。

精子可以了解父辈的一生

那么，精子到底是怎么知道爸爸们的生活习惯的呢？

近年的研究发现，精子“偷窥”本体生活的一个窗口，就是男性的附睾。

健康的（左黄色）和发炎的附睾（右橙色）

是这样的，睾丸产生精子后，精子就开始沿着弯曲而漫长的附睾向前游动。人类附睾拉直可达6米，精子经过这个管道需要大约2周。

虽然睾丸产生的精子携带的 DNA 和已经抵达附睾末端的精子的 DNA 一模一样，但是当精子穿越附睾的时候，会加载指导基因表达的信息。你可以把这个过程看作精子的西天取经——获取 DNA 的使用说明之旅。

其中一种 DNA 使用说明书，是小RNA（由少于200个核苷酸构成的核糖核酸）。小 RNA 并不包含遗传信息，但却能指导基因表达。

2016年，马萨诸塞大学医学院的生物医学教授 Oliver Rando 的团队发现，在精子开始附睾之旅时，精子首先被“拆开”，丢失了大部分小 RNA，然后再被植入新的小 RNA 重新组装好。有意思的是，如果精子丢失了大部分小 RNA，那么它们产生的受精卵根本无法着床，这可能是某些男性不育的一个原因。

Rando 表示：“附睾是人体中受到最少研究的器官了，结果这个我们不太重视的器官却在生殖中发挥了重要作用。”马里兰大学的生物学家 Heidi Fisher 认为，这些设计优良的研究可以帮助我们理解男性不育问题。

半个世纪过去了，科学家们终于发现，父亲的人生经历和生活习惯也会在孩子身上留下深刻的烙印。Friedler 说，对父亲的表观遗传的研究终于“从痴人说梦变成了研究前沿。”

然而，研究的匮乏依旧造成了巨大的损失。每年全球有8百万孩子带着严重的基因缺陷出生在这世上，占比达到6%。而根据非盈利组织出生缺陷基金会（March of Dimes）2006年的报道，目前50%的出生缺陷原因不明。

如果来自爸爸的表观遗传得到更好的研究，那么将有更多的孩子平安落地。

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主  编：于文强

责任编辑：王亚萍

策划编辑：叶水送

北京：科学出版社，2019.03

ISBN：978-7-03-059282-8

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本期编辑丨王芳

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