最大肝癌细胞模型库公布 | “小柯”论文速递

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本栏目所遴选的论文全部来源于国际公认的高水平学术期刊，力图使读者及时掌握全球最新科研进展，获取国际最新科研动态。

《癌细胞》：第36卷 第2期

最大肝癌细胞模型库公布

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究组、中国科学院上海营养与健康研究所李亦学研究组、第二军医大学附属东方肝胆外科医院张海斌研究组以及南京大学医学院附属鼓楼医院施晓雷等取得一项新进展。

他们的研究公布了目前最大的肝癌细胞模型库LIMORE（Liver Cancer Model Repository）及最详细的药物基因组学。这一成果发表在2019年8月12日出版的国际学术期刊《癌细胞》上。

为了表征肝癌中药物基因组相互作用的情况，研究人员开发了一种方案，以大约50％的成功率建立人肝癌细胞模型，并用81个细胞模型生成肝癌模型库（LIMORE）。

LIMORE能够代表原发癌的基因组和转录组异质性。对LIMORE药物基因组学领域的研究发现了新的基因-药物关联，包括对肝癌普遍改变的合成致死率。

此外，这也为选择索拉非尼响应患者提供了预测性生物标志候选物。LIMORE为促进肝癌的药物发现提供了丰富的资源。

据了解，肝癌具有高度异质性、预后差以及药物反应差等特征。更好地理解基因改变和药物反应之间的关系将有助于肝癌的精确治疗。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.001

PRC1在双阴性前列腺癌中的功能获揭示

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Filippo G. Giancotti课题组在研究中取得进展。

他们的最新发现揭示了Polycomb抑制复合物1通过协调细胞干性和免疫抑制来驱动双阴性前列腺癌转移。相关论文发表在2019年8月12日出版的《癌细胞》杂志上。

研究人员发现，Polycomb抑制复合物1（PRC1）驱动双阴性前列腺癌（DNPC）在骨骼和内脏器官的定植。体内遗传筛选将CCL2鉴定为PRC1诱导的主要促转移基因。

CCL2调控细胞自我更新并诱导M2样肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞的募集，从而协调转移起始与免疫抑制以及新血管生成。

PRC1的催化抑制剂与免疫检查点疗法协作以逆转这些过程并抑制DNPC在转基因小鼠移植模型中的转移。

这些结果揭示PRC1协调细胞干性与免疫逃避以及促进新血管生成，并指出在DNPC中靶向PRC1的潜在临床效用。

据介绍，转移部位肿瘤免疫逃避的机制尚不清楚。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.009

唐氏综合征患儿白血病进展机制

2019年8月12日出版的《癌细胞》杂志发表了一项最新研究成果。

来自德国马丁路德·哈勒维腾贝格大学的Jan-Henning Klusmann、Dirk Heckl研究组和牛津大学Paresh Vyas研究组，合作揭示了唐氏综合征患儿髓系白血病前期向髓系白血病转化的进展机制。

唐氏综合征（ML-DS）中的髓系白血病是从短暂的异常骨髓细胞生成（TAM，DS新生儿的白血病前期）发展形成。

为了确定白血病转化的机制，研究人员联合分析了111个TAM和141个ML-DS样本的外显子组和靶向重测序与功能。

TAM需要21-三体（3条21号染色体）以及截短的GATA1突变；其他的TAM突变通常不致病。相反，在ML-DS中，功能上需要克隆和亚克隆变体。

研究人员在骨髓细胞因子受体CSF2RB中发现了复发性和致癌性功能获得性热点突变。

通过小鼠TAM体内模型中的多重CRISPR / Cas9筛选，研究人员测试了22个ML-DS高频突变基因的功能丧失。18种不同基因的丢失产生了表型、遗传和转录相似的ML-DS白血病。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.007

肺腺癌发生存在替代途径

美国梅奥诊所Alan P. Fields课题组发现蛋白激酶Cι和Wnt /β-Catenin是Kras/Trp53驱动的肺腺癌发生的替代途径。相关论文于2019年8月12日发表在《癌细胞》上。

研究人员发现，LSL-Kras^G12D；Trp53^fl/fl（KP）小鼠的肺腺癌（LADC）肿瘤发生，可以通过PKCι依赖和PKCι非依赖途径进行。发生的主要途径涉及支气管肺泡干细胞（BASC）的PKCι依赖性转化。

然而，携带有条件性敲除Prkci等位基因的KP小鼠（即KPI小鼠）通过Axin2 阳性2型肺泡（AT2）干细胞的PKCι非依赖性转化产生LADC肿瘤。KPI肿瘤的转化生长在体外和体内均可被Wnt途径抑制所阻断，但KP肿瘤不行。

此外，KPI来源的基因组特征能够预测人LADC细胞对Wnt抑制的敏感性，并鉴定了表现出KPI样基因型的原发性LADC肿瘤的不同亚群。

因此，LADC可以通过PKCι依赖和PKCι非依赖途径发展，导致肿瘤表现出不同的致癌信号和药理弱点。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.002

新方法提高PD-L1阳性检出率

美国德克萨斯大学安德森癌症中心Mien-Chie Hung小组取得一项新进展。

他们的最新研究揭示去除糖基化可以提高PD-L1的检测，并预测抗PD-1/PD-L1的治疗效果。该项研究成果发表在2019年8月12日出版的《癌细胞》上。

因为PD-L1是高度糖基化的，研究人员开发了一种利用酶消化从细胞表面抗原中除去聚糖基团的方法来解决这个问题，该过程称为样品去糖基化。

值得注意的是，去糖基化显著改善了抗PD-L1抗体结合亲和力和信号强度，使PD-L1定量和预测临床结果更加准确。

这项工作提出的PD-L1抗原修复方法可以提供一种实用且及时的方法来减少指导抗PD-1/PD-L1疗法的假阴性患者分类。

据悉，通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断来重新激活T细胞免疫已被证明是一种有希望的癌症治疗策略。

然而，PD-L1免疫组化评估与患者反应不一致，这对患者的分类提出了临床挑战。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.008

研究实现RNA剪接催化靶向治疗白血病

近日，新加坡分子与细胞生物学研究所Ernesto Guccione与美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Omar Abdel-Wahab领衔的国际联合研究团队发表了最新研究成果，他们提出了通过抑制蛋白精氨酸甲基化，实现RNA剪接的治疗靶向催化。相关论文发表在2019年8月12日出版的《癌细胞》杂志上。

研究人员发现，抑制精氨酸的对称或不对称二甲基化，分别由PRMT5和I型蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）介导，降低了剪接保真度，并选择性杀伤了SF-突变体白血病而非野生型。

这些数据鉴定了最可能响应PRMT抑制的癌症的遗传亚群，指出了PRMT5和I型PRMT联合抑制的协同效应，初步讨论了PRMT抑制在癌症中的治疗效果的机制基础。

研究人员表示，编码RNA剪接因子(SFs)基因的癌症相关突变通常发生在白血病以及各种实体肿瘤中，并依赖于野生型剪接。这些观察结果引领临床开展直接抑制难治型白血病患者的剪接体。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.07.003

《自然—医学》：第25卷 第8期

科学家发现肠道菌群移植或可延长寿命

西班牙奥维耶多大学Carlos Lpez-Otn研究组和Pedro M. Quirós研究组，合作发现将粪便微生物群移植到早衰小鼠体内可延长其健康寿命。相关论文于2019年8月发表在《自然—医学》杂志上。

研究人员发现两种不同的早衰小鼠模型的特征是肠道生态失调，其变化包括变形菌（Proteobacteria）和蓝细菌（Cyanobacteria）的丰度增加，以及疣微菌（Verrucomicrobia）丰度的减少。

与这些结果一致，研究人员发现人类早衰患者也表现出肠道生态失调，并且长寿人类（即百岁老人）表现出疣状细菌的大量增加和变形菌的减少。

来自野生型小鼠的粪便微生物移植增加了两种早衰小鼠模型中的健康和寿命，并且用一种疣微菌（Akkermansia muciniphila）移植足以发挥有益效果。

此外，回肠内容物的代谢组学分析指出，二级胆酸的恢复可能是重建健康微生物组有益效果的潜在机制。

这些研究结果表明，纠正老化加速的肠道失态是有益的，这提示衰老与肠道微生物群之间存在联系，并为针对年龄相关疾病进行微生物组干预提供了理论基础。

据介绍，肠道微生物组正在成为代谢、免疫和神经内分泌等几种途径的关键调节因子。

肠道微生物组的失调与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝和癌症等主要疾病有关，但其在衰老中的确切作用仍有待阐明。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0504-5

外周动脉疾病突变的大规模人群测序

近日，美国宾夕法尼亚大学Scott M. Damrauer研究组在百万退伍军人计划中进行了周围动脉疾病的全基因组关联研究。这一研究成果于2019年8月发表在国际学术期刊《自然—医学》上。

利用电子健康记录数据，研究人员在百万退伍军人计划中进行了一项全基因组关联研究，测试了欧洲、非洲和西班牙裔血统退伍军人中约有3200万个带有PAD（外周动脉疾病，31307个病例和211753个对照）的DNA序列突变。

结果在来自英国生物库的5117个PAD病例和389291个对照的独立样本中得以重复。

研究人员确定了19个PAD基因座，其中18个以前没有报道过。19个位点中的11个与三种血管床（冠状动脉、脑、外周）中的疾病相关，包括LDLR、LPL和LPA，这表明低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白脂酶途径或循环脂蛋白（a）的治疗性调节可能对多种动脉粥样硬化疾病有效。

相反，有四种突变似乎对PAD具有特异性，包括F5 p.R506Q，这突出了血栓形成在外周血管床中的致病作用，并为Xa因子抑制作为PAD的治疗策略提供遗传支持。

这些研究结果提示冠状动脉，脑和动脉粥样硬化之间的机制相似性和差异，并提供了治疗见解。

据了解，PAD是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。然而，遗传因素增加PAD风险的程度在很大程度上是未知的。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0492-5

中国科学家发现肠道菌群与多囊卵巢综合征的联系

北京大学第三医院乔杰研究组和北京大学基础医学院姜长涛研究组，合作揭示了肠微生物-胆汁酸-白介素-22信号轴在多囊卵巢综合征中的作用。2019年8月出版的《自然—医学》发表了这项成果。

研究人员希望了解肠道微生物群及其代谢产物对PCOS相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗的调节作用。

研究人员发现，在PCOS患者的肠道微生物群中，普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）显著升高，同时伴随着甘氨脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平的降低。来自患有PCOS女性的粪便微生物群移植或普通拟杆菌定植的受体小鼠会产生卵巢功能的紊乱、胰岛素抗性、胆汁酸代谢改变、白细胞介素-22分泌减少和不育。

在机制上，甘氨脱氧胆酸通过GATA结合蛋白3引起肠道3型天然淋巴样细胞IL-22的分泌，而IL-22反过来改善PCOS表型。这一发现与PCOS患者中IL-22水平低是一致的。

该研究表明，改变肠道微生物群、改变胆汁酸代谢和/或增加IL-22水平可能对PCOS的治疗有价值。

据了解，多囊卵巢综合征（PCOS）的特征是雄激素过多，排卵功能障碍和多囊卵巢，并且通常伴有胰岛素抵抗。PCOS中排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制仍然难以捉摸，因此限制了相关治疗的发展。代谢健康的改善与相对较高的微生物群基因含量和增加的微生物多样性有关。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0509-0

单细胞测序揭示冠状动脉疾病保护机制

美国斯坦福大学医学院Thomas Quertermous研究组取得新进展。他们利用单细胞测序揭示了平滑肌细胞表型转化与疾病基因TCF21在动脉粥样硬化过程中的保护作用。2019年8月，国际知名学术期刊《自然—医学》发表了这一成果。

使用单细胞RNA测序，研究人员在小鼠和人动脉的动脉粥样硬化病变中全面表征了血管平滑肌细胞（SMC）体内表型转化的转录组，并发现这些细胞转化为独特的成纤维细胞样细胞，被命名为“fibromyocyte”，而不是经典的巨噬细胞表型。

SMC中特异性敲除TCF21（一个导致CAD的基因）能够显著抑制小鼠中的SMC表型转化，从而导致病变内以及病变的保护性纤维帽内存在较少的fibromyocyte。

此外，TCF21表达与患者冠状动脉中的SMC表型转化显著相关，并且较高水平的TCF21表达与人CAD相关组织中降低的CAD风险相关。这些结果确立了TCF21和SMC表型转化在该疾病中的保护作用。

据介绍，为响应各种刺激，血管平滑肌细胞（SMC）可以去分化、增殖和迁移，这一过程被称为表型转化。

然而，动脉粥样硬化时SMC的体内表型转化以及该过程对冠状动脉疾病（CAD）风险的影响尚不明确。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0512-5

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