【2019ASCO抢先看】任骅教授点评胃肠道肿瘤领域重要研究

2019 年 5 月 31 日 肿瘤资讯

编译：任骅教授团队

点评：任骅教授

“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于5月31日—6月1日在芝加哥盛大举行。本届年会上，胃肠道肿瘤领域将有哪些重要研究？又将对临床实践产生怎样的影响？中国医学科学院肿瘤医院深圳医院的任骅教授带领团队成员精心编译并精彩点评了胃肠道肿瘤领域的4项研究，以飨读者。

任骅

博士、副主任医师、硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院医务部长
CSCO 副秘书长理事放疗分会委员
中华医学会放射肿瘤学分会工作秘书
中华中医药学会血液病分会常委
中国医疗保健促进会消化道MDT分会常委
中国抗癌协会放疗分会青年委员
中国医师协会结直肠分会放疗专委会委员
中国老年肿瘤学会放射治疗分委会常委
广东省医院协会放射治疗管理分会副主委

D2切除的II期/ III期淋巴结阳性的胃癌患者辅助化疗和辅助放化疗的III期临床试验（ARTIST II研究）中期结果

ARTIST 2: Interim results of a phase III trial involving adjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy after D2-gastrectomy in stage II/III gastric cancer (GC)

摘要编号：4001

摘要类型：口头摘要

背景

基于随机临床研究结果，多年来，辅助化疗和/或放化疗已经成为胃癌的标准治疗。本研究在D2切除术后的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌患者中对比了不同化疗方案和放化疗用于辅助治疗的疗效。

方法

2013年2月至2018年11月，研究入组了病理分期为Ⅱ或Ⅲ期、淋巴结阳性、D2切除术后的胃癌患者，1∶1 ∶1随机分配接受辅助S-1（40～60 mg，每天2次，用药4周，停药2周）治疗1年，S-1（用药4周，停药2周）联合奥沙利铂130 mg/m²（SOX）治疗6个月或SOX联合放疗45 Gy（SOXRT）。分层因素包括手术类型（全胃或部分胃切除术）、分期（Ⅱ期或Ⅲ期）以及Lauren组织学分类（弥漫型或间质型）。主要终点为无病生存期（DFS）。90%的检验效能，以双侧5%为显著性水准，要证实SOX或SOXTR优于S-1（HR=0.667），需要入组900例患者。

结果

共538例患者纳入本次中期疗效分析。患者的中位年龄为58岁，男性占65%，Ⅱ和Ⅲ期患者分别为31%和69%。各个治疗组基线的肿瘤患者特征均衡。各个治疗组的不良事件发生率与预期一致，总体耐受性良好，且毒性可管理。对照组（S-1）的DFS显著短于SOX和SOXRT组（复发风险的分层HR）分别为: S-1 vs SOX, 0.617（P=0.016）和S-1 vs SOXRT, 0.686（P=0.057）。S-1组、SOX组和SOXRT组3年的DFS率分别为65%、78%和73%。SOX组和SOXRT组的DFS无显著差异（HR=0.910, P=0.667）。截至2018年12月27日，在观察到145例复发事件后，独立评估委员会认为这一结果足够满足试验终点，要求提前终止研究。

结论

在接受根治性D2切除术的Ⅱ/Ⅲ期、淋巴结阳性胃癌患者中，对比S-1单药辅助治疗，辅助SOX或SOXRT均可以有效延长DFS。

专家点评

胃癌（GC）预后很差，手术是唯一的可治愈手段，局部进展期GC需要多模式治疗改善结果。韩国ARTIST研究对可切除胃癌D2术后CRT和术后CT进行了比较，主要研究终点提示两组间DFS无差异。由于该研究的亚组分析显示，病理淋巴结阳性患者术后放化疗DFS更高，区域复发率更低。为了评估D2切除淋巴结病理阳性胃癌患者是否可从CRT中获益而开展ARTIST 2研究。

我国，大部分胃癌确诊时已为中晚期，且我国一般采用D2切除术。因此该研究结果对我国的实际应用意义重大。该研究结论提示：在接受根治性D2切除术的Ⅱ/Ⅲ期、淋巴结阳性胃癌患者中，对比S-1单药辅助治疗，辅助SOX或SOXRT均可以有效延长DFS。但是结果显示SOX组和SOXRT组3年的DFS率分别为78%和73%，无显著差异。该研究结果与CRITICS研究结果相同，辅助放化疗与辅助化疗相比，并未带来临床生存获益。尽管两个试验中的治疗方案存在差异，但研究结果提示胃癌D2切除术后不需要辅助同步放化疗。

另外针对ARTIST研究进一步分析发现，阳性淋巴结/切除淋巴结总数的比率是DFS的独立预测因素，术后CRT和术后CT组淋巴结比率＞25%患者的5年DFS率分别为55%和28%，表明D2切除后该类患者可从CRT中获益更多。也有多项回顾性研究证实这个观点，也许未来应该对胃癌D2切除术患者中选择出更加高危的患者开展术后辅助放化疗的研究。

对于术后辅助化疗方案，亚洲以及中国常规使用替吉奥（S-1）1年或SOX、XELOX方案半年。哪种方案更能带来生存获益呢？2018年ASCO-GI上报告了SOX或XELOX辅助治疗行D2胃切除的Ⅲ期胃癌患者的两项Ⅱ期研究的3年结果。结果显示，两种方案对Ⅱ、Ⅲ期患者的治疗效果没有差异。另一项韩国的回顾性分析显示，整体上S-1与XELOX对Ⅱ、Ⅲ期患者的治疗效果没有差别；亚组分析显示，XELOX对ⅢB、ⅢC患者的效果优于S-1，两者对Ⅱ、ⅢA期患者的治疗效果没有差异。而ARTIST 2研究的中期分析结果进一步证实，对于接受根治性D2切除术的Ⅱ/Ⅲ期，淋巴结阳性胃癌患者中，对比S-1单药辅助治疗，辅助SOX可以有效延长DFS。

总之，本次报告的ARTIST 2研究的研究结果提示我们术后SOX双药化疗方案较单药可带来生存获益。对于D2切除术的患者术后辅助同步放化疗价值仍未获肯定，术后辅助放疗是否对淋巴结阳性比高的患者带来生存获益尚待临床研究证实。

研究者发起的微卫星稳定局部晚期直肠癌术前放化疗联合纳武利尤单抗单药治疗联合根治性术后临床试验（NCT02948348）

Voltage: Investigator-initiated clinical trial of nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable locally advanced rectal cancer

摘要编号：3606

摘要类型：壁报

背景

局部晚期直肠癌放化疗联合手术为标准治疗模式，纳武利尤单抗在转移性结直肠癌（mCRC）微卫星高度不稳定性（MSI-H）的患者中显著有效，我们研究局部晚期直肠癌T3~4N任何M0同步放化疗（50.4 Gy联合卡培他滨1650 mg/m²）后纳武利尤单抗免疫治疗联合手术治疗的疗效。

方法

本研究采用既往Ⅰ期临床研究推荐的最佳方案剂量（RP2S）。在本次研究中进一步研究RP2S的安全性和有效性。A-1组纳入微卫星稳定（MSS）的局部晚期直肠癌患者，主要研究终点是依据AJCC肿瘤退缩分级标准确认的病理完全缓解（pCR）率。检验功效为90%，在单侧α=5%为显著性水准，假定无效和备择假设pCR=10%和30%，预估样本量为37例。A-2组为探索性，最多纳入5例（MSI-H）患者。

结果

RP2S方案为同期放化疗后，纳武利尤单抗240 mg/每2周方案治疗5个周期后手术治疗。从1月17日至6月18日，A-1组纳入37例患者， pCR（AJCC分期为0）11例（30%，90%CI 18%~44%），AJCC1为3例（8%）。14例（38%）获重大病理缓解。另外1例患者纳武利尤单抗免疫治疗后获临床CR拒绝手术。2例入A-2组的MSI-H 局部晚期直肠癌患者均为pCR。严重的免疫相关不良事件见于2例患者（3级肌无力和2级间质性肾炎），这2例患者治疗后均彻底恢复并接受手术，无治疗相关死亡。放化疗前活检标本IHC染色PD-L1≥1%和＜1%的患者pCR率分别为60%（6/10）和19%（5/27）（Fisher精确检验，P=0.038）。流式细胞分析CD8+淋巴细胞/调节性T细胞（CD8/T_reg）比例≥2和＜2的患者pCR率分别为62%（8/13）和10%（1/10）（P=0.029）。

结论

MSS局部晚期直肠癌患者放化疗后纳武利尤单抗免疫治疗联合手术，pCR率高达30%，且治疗安全。PD-L1表达和CD8/T_reg比例可预测纳武利尤单抗治疗疗效，但这一结论尚需进一步证实。

专家点评

尽管局部晚期直肠癌标准治疗手段为术前放化疗联合手术治疗。但从2015年首次发现了具有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定性（MSI-H）分子表型转移性结直肠癌（mCRC）能从免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）单抗帕博利珠单抗免疫治疗中显著获益后，开启了CRC免疫治疗的MSI时代。

目前的免疫治疗结果提示MSI-H/dMMR型肠癌对免疫治疗敏感，在mCRC后线免疫治疗、一线免疫治疗均带来生存获益。甚至对于该类型的早期结直肠癌，术前免疫治疗疗效令人满意。2018年来自荷兰的NICHE研究，入组Ⅰ～Ⅲ 期结肠癌患者，dMMR和pMMR各7例，接受单纯免疫治疗：CTLA-4单抗伊匹木单抗1 mg/kg（第1天）和PD-1单抗纳武利尤单抗3 mg/kg（第1、15天），然后患者在6周内接受手术。该项研究显示，新辅助免疫治疗安全性良好，手术无延迟；疗效结果分析以术后病理检查残留的活性癌细胞<10%为“病理重大缓解（pCR）”的标准，全部7例dMMR患者均达此标准，其中4例为“pCR”，而未完全缓解的3例患者，残留癌细胞比例均20%及以下。

而MSS/pMMR型肠癌免疫治疗不敏感，对于mCRC即使 PD-L1单抗联合MEK抑制剂治疗或者联合抗血管生成药物，均未带来临床获益，在2018年来自荷兰的NICHE研究中pMMR则几乎没有出现病理应答，所有患者残留癌细胞比例均在85%以上。而在今年2019 ASCO胃肠会议上所报告的加拿大研究CCTG CO.26，是第一个在MSS型mCRC患者中取得阳性结果的大型Ⅱ期临床研究，CTLA-4单抗联合PD-L1单抗延长了MSS型难治性mCRC患者的OS。该研究使用PD-L1单抗durvalumab（D）并联合CTLA-4单抗tremelimumab（T）治疗了180例难治性mCRC患者（其中98%为MSS），患者按2∶1随机分配到D+T组或者最佳支持治疗（BSC）组。主要研究终点为OS，假定OS从对照组的4.5个月延长到研究组的6.9个月，HR=0.65。CO.26研究达到主要终点，OS从4.1个月延长到6.6个月，未调整HR=0.70（0.53～0.92），P=0.03。但是DT组所有患者均出现治疗毒性，3级以上毒性达64%，显著高于对照组的20%，双抗免疫治疗的毒性值得临床重视。

而本研究将免疫治疗与标准治疗相结合用于术前治疗，相对于常规长疗程术前放化疗后pCR率为20%，联合治疗的总体pCR率高达30%（90% CI 18%~44%）；与双免疫治疗相比，联合治疗3级以上治疗毒性仅1例（2.7%），且对症治疗后均接受手术治疗，明显低于双免疫治疗。该研究的另一关键点为发现PD-L1表达和CD8+淋巴细胞/调节性T细胞（CD8/T_reg）比例可预测纳武利尤单抗治疗疗效。PD-L1≥1%的患者pCR率为60%（6/10），CD8/T_reg比例≥2的患者pCR率为62%（8/13）。

总之，这项研究在直肠癌精准治疗方向的意义重大。用PD-L1表达和CD8/T_reg比例指导纳武利尤单抗用于全新辅助治疗，带来更高的pCR。

JASPAC05的最终结果：临界可切除的胰腺癌新辅助S-1联合放疗后手术的Ⅱ期研究结果

Final results of JASPAC05: Phase II trial of neoadjuvant S-1 and concurrent radiotherapy followed by surgery in borderline resectable pancreatic cancer

摘要编号：4127

摘要类型：壁报

背景

临界可切除胰腺癌直接手术常为切缘阳性且预后较差。本研究旨在评估以S1为基础的同步放化疗能否提高R0切除率。

方法

这是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究。符合条件标准为：①肠系膜上静脉或门静脉双侧均侵犯; ②肿瘤与肠系膜上动脉、肝总动脉或腹腔干侵犯角度≤180°。符合条件的胰腺癌患者接受S1（40 mg/m2 bid）和同步放疗（50.4 Gy/28次）。主要研究终点为中心评估委员会确认的R0切除率，次要研究终点包括总生存（OS）、无进展生存（PFS）、肿瘤缓解率（RECISTv1.1）、病理缓解率、手术并发症发病率（Clavien-Dindo分类）和治疗毒性（CTCAEv4.0）。假设单侧α=0.05和β=0.05，要取得主要研究终点为30%，至少需要入组40例患者。

结果

52例患者符合条件，经过分析认为其中41例患者符合临界可切除要求。50例（96%）患者完成同步放化疗，CRT期间3/4级毒性反应发生率为43%。对于52例符合条件患者R0切除率为52%（95% CI，37.6%~66.0%），41例临界可切除患者R0切除率为63%（95% CI，46.9%~77.9%）。影像学缓解率为5.8％，但是32％的患者可在显微镜下观察到>50％的肿瘤细胞破坏。术后3/4级毒性反应发生率为7.5%。对于52例符合条件患者，2年生存率、中位生存时间和中位PFS分别为51%、25.8个月和6.7个月。对于41例临界可切除患者2年生存率，中位OS和中位PFS分别为58%、30.8个月和10.4个月。

结论

对于临界可切除胰腺癌，以S1为基础的同步放化疗安全有效，新辅助同步放化疗提高R0切除率，带来生存获益。一项评估该治疗方案的Ⅱ/Ⅲ临床试验正在进行中。

专家点评

对于临界可切除胰腺癌（BRPC）患者，AHPBA（美洲肝胆胰胆管协会）、SSO（外科肿瘤学会）、SSAT（消化道外科学会）和 NCCN指南建议可考虑新辅助治疗策略，然而，很少有临床研究评价临界可切除胰腺癌新辅助治疗的疗效，既往关于胰腺癌的新辅助治疗多将可切除胰腺癌和临界可切除胰腺癌两种类型均纳入其中分析。本研究是评估BRPC新辅助治疗的首批多中心Ⅱ期试验之一。

2016年，美国MDACC发表A021101研究，研究纳入22例临界可切除胰腺癌患者，采取FOLFIRINOX方案新辅助4周期后行以卡培他滨为的同步放化疗（50.4 Gy/28次），术后行2周期辅助化疗。尽管该研究结果提示新辅助治疗后R0切除率高达64%，但是新辅助治疗期间3级以上毒性反应高达64%，这对后续将进行的根治性手术和辅助化疗非常不利。而本研究中仅7.5%的患者出现3/4级治疗副反应，临床应用更加安全。评估胰腺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究PREOPANC，纳入可切除和临界可切除患者，比较新辅助放化疗（2.4 Gy15次+吉西他滨1000 mg/m²，d1、8、15）与直接手术治疗策略的优劣，研究结果提示无论是OS，还是无病生存（DFS），新辅助治疗均带来生存获益。该研究中新辅助治疗组中位OS17.1个月，本研究的中位OS为30.8个月，远优于PREOPANC研究。

本研究详细制定BRPC标准，新辅助治疗后手术切除的适应证等临床争议内容，具有很强的临床指导意义。尽管研究认为临界可切除胰腺癌新辅助治疗可带来生存获益，但仍需多中心Ⅲ期临床研究进一步探讨。

局部晚期直肠癌新辅助放化疗根据UGT1A1状态采用卡培他滨联合或不联合伊立替康的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究（CinClare）

A multicenter randomized phase III trial of capecitabine with or without irinotecan driven by UGT1A1 in neoadjuvant chemoradiation of locally advanced rectal cancer (CinClare)

摘要编号：3510

摘要类型：壁报讨论

背景

我们的Ⅰ/Ⅱ期研究已经证实，根据UGT1A1基因分型确定伊立替康剂量的新辅助放化疗可改善病理完全缓解率（pCR）。Ⅲ期研究旨在进一步探索伊立替康联合卡培他滨同期放化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的疗效。

方法

2015年11月至2017年12月，我们在中国开展了一项前瞻性、随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究。cT3~4或N+直肠腺癌患者随机入组。对照组（组A，N=180）接受盆腔放疗，50 Gy/25次，同时联合卡培他滨 825 mg/㎡，每天2次，第1~5天，每周重复；放化疗结束后2周接受1程XELOX方案化疗。试验组（组B，N=180）接受同剂量的盆腔放疗，卡培他滨625 mg/㎡，每天2次，第1~5天，每周重复；同时联合伊立替康每周重复。伊立替康剂量根据UGT1A1基因型决定：UGT1A1*1*1型为80 mg/㎡，UGT1A1*1*28型为65 mg/㎡，放化疗结束后2周接受1程XELIRI方案。主要研究终点是pCR率。

结果

组A和组B接受手术患者分别为86.5%和88.2%，其中经腹会阴联合切除者分为别38.9%和30.5%。组A和组B的pCR率分别为17.5%和33.8%（P=0.001）。两组分别有4例和6例患者临床完全缓解（cCR）超过12个月。CR患者（包括cCR和pCR），组A为17.4%，组B为33.1%（P=0.001）。两组最常见的3~4级不良反应分别为白细胞减少（3.4% vs 13.5%），中性粒细胞减少（1.7% vs 19.7%）和腹泻（1.7% vs 13.5%）。两组的手术并发症发生率（11.0% vs 14.6%）无统计学差异。

结论

根据UGT1A1状态，在卡培他滨为基础的同期新辅助放化疗加入伊立替康可显著增加肿瘤完全缓解率。治疗毒性有所增加但耐受良好。该方法为观察等待策略提供了有力的支持。

专家点评

目前，国内对于局部晚期直肠癌推荐的标准治疗模式为新辅助长程放化疗，即对于T3~4和/或N+者，先予45~50.4 Gy的、以氟尿嘧啶类单药为同期的长程同步放化疗，结束后再接受TME手术，并根据术后病理决定后续辅助化疗模式。该模式与NCCN及ESMO指南基本契合，但局限性也是明显的，首先新辅助同步放化疗模式未能获得总生存的优势，其次新辅助同步放化疗后完全缓解率不高，总结文献报道，pCR约为10%~25%。因此，近年来多国多项研究均在探索如何优化此治疗模式，其中一个重要的方向便是“增加同期化疗强度的可行性”。

在直肠癌治疗中，与氟尿嘧啶联用的药物主要包括奥沙利铂、伊立替康乃至靶向。其中涉及奥沙利铂联合氟尿嘧啶同步化疗的研究主要包括STAR研究、ACCORD研究、德国CAO/ARO/AIO-4研究、NSABP R-04研究、PERACC-6研究及FOWARC研究，综观结果，在pCR方面，除了德国CAO/ARO/AIO-4研究和FOWARC研究显示出pCR提高的趋势外，其余pCR均未显著提高，且上述研究均提示奥沙利铂的加入使毒性反应明显增加。伊立替康则面临着更尴尬的局面，RTOG 0012及RTOG 0247两项Ⅱ期临床研究，均未能展示伊立替康在pCR方面的优势，且其难治性、可致死性腹泻不良反应更是限制了剂量强度的提升，让人望而却步。

打破这一僵局的是伊立替康腹泻不良反应机制中UGT1A1基因的发现，研究结果指出，不同基因分型对应的腹泻发生率差异甚大。此发现指导下开展的CinclareⅠ/Ⅱ期临床研究证实，UGT1A1基因分型指导下可形成不同的伊立替康剂量梯度，并取得了喜人的pCR。因此，Ⅲ期Cinclare研究旨在进一步探索伊立替康联合卡培他滨作为新辅助放疗同步化疗方案治疗局部晚期直肠癌的疗效。该研究结果显示，对照组和试验组的pCR率分别为17.5%和33.8%（P=0.001），CR率（包括cCR和pCR）分别为17.4%和33.1%（P=0.001），两组的手术并发症发生率（11.0% vs 14.6%）无统计学差异，两组最常见不良反应分别为白细胞减少（3.4% vs 13.5%）、中性粒细胞减少（1.7% vs 19.7%）和腹泻（1.7% vs 13.5%）。相较于其他研究，该试验中伊立替康的加入带来了喜人的pCR，且毒性在可耐受范围内。与此类似的另一项研究为英国ARISTOTLE研究，此两项研究或许可以让伊立替康重返同步放化疗的战场，让局部晚期直肠癌的治疗多一项选择。值得指出的是，本次摘要尚未公布伊立替康不同剂量梯度亚组的pCR数据，这和该研究的远期生存一样值得期待。更进一步而言，pCR的大幅提高，或许可为局部晚期直肠癌新辅助同步放化疗后退缩满意的人群选择观察等待策略提供有力的支持。

总之，该研究的亮点在于，这是在UGT1A1基因引导下的精准治疗，是基础研究向临床用途转化的成功案例，其成果必然为新辅助同步放化疗模式的优化提供良好的证据支持。

责任编辑：Linda