ALK阳性非小细胞肺癌患者有望实现长期生存，进入“慢病管理时代”

2019 年 4 月 26 日 肿瘤资讯

ALK阳性可见于约5%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者^[1-5]，数据显示，每年新确诊的该类患者超过75000例^[6]，他们多有如下特征：非鳞癌、从不吸烟或曾经吸烟、年轻、女性、无EGFR或KRAS突变。从发病群体来看，ALK阳性NSCLC的发病率具有较大的随机性，疾病负担重，且这部分患者预后较差，总体上化疗效果并不令人满意。同时，这部分患者还有一个致命弱点：脑转移发生率非常高^[2,7]。

对ALK阳性NSCLC患者，现有药物和治疗推荐走到哪一步了呢？

ALK-TKI已经走过第一代，进入第二代、第三代的角逐。在中国，第一代ALK-TKI克唑替尼于2013年上市，第二代ALK-TKI阿来替尼也于2018年8月获批上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。临床选择增多后，医生该如何做出合理决策？本文所述研究及2019NCCN指南推荐将告诉我们答案。

一、第一代ALK-TKI先拔头筹，但问题重重

克唑替尼是首个针对ALK阳性患者的靶向治疗药物。PROFILE1029研究评估了克唑替尼和标准铂类药物一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效，这是一项大样本东亚人群（主要是中国人群）的Ⅲ期研究。结果显示，克唑替尼组与标准含铂双药化疗组的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月vs 6.8个月（HR = 0.39，P <0.0001）（NCT01639001）。但后续研究发现，其血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，使中枢神经系统成为肿瘤生长的避难所，脑转移成为克唑替尼治疗失败最常见的原因^[8,9]。而PROFILE1007研究在克唑替尼安全性上的报告也提示，亚裔患者腹泻、呕吐、粒细胞缺乏更常见，转氨酶升高比例均较高，永久停药比例更高，间质性肺炎发生率也较高^[10]。

二、第二代ALK-TKI如何突破疗效？

1. 阿来替尼疗效突破，PFS直达3年

ALEX 研究是目前PFS最长的ALK阳性患者临床试验^[11]，是克唑替尼与第二代ALK-TKI阿来替尼的头对头比较的全球多中心随机对照Ⅲ 期研究，共入组 303 例患者。主要终点为研究者评估的PFS。

研究显示，研究者评估的中位 PFS 阿来替尼组达到34.8个月，碾压克唑替尼组中位PFS数据——10.9 个月（HR=0.43，P<0.001；图1）。这个最长的PFS数据具有重要意义，意味着肺癌有望走进“慢性病”时代。另外，与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者可将疾病进展风险下降 53%（HR=0.47, P <0.0001）。

图1. 阿来替尼延长患者PFS至34.8个月

2. 阿来替尼破解第一代ALK-TKI治疗脑转移问题

上文提示，ALK阳性的NSCLC局部晚期患者中，脑已成为其首要转移目标，35%的初诊患者就诊时已发生脑转移，而克唑替尼的中枢神经系统暴露可能不足以控制脑部病灶，46%的患者在治疗期间就发生脑转移，中枢神经系统可能成为肿瘤生长的避难场所^[12,13]。与克唑替尼不同，阿来替尼不是P-gp底物，具有高的脑-血浆比，即在血脑屏障有较高的通过率，不会因血脑屏障而减弱对脑转移的疗效。

ALEX研究也证实，阿来替尼有效延缓ALK阳性患者脑转移发生或进展风险，与克唑替尼相比，这一风险降低 84%（HR=0.16, P <0.0001）。无论是否存在基线中枢神经系统转移，阿来替尼组的12个月累计中枢神经系统进展率仅为9.4%（95%CI:5.4~14.7），而克唑替尼组为41.4%（95%CI: 33.2~ 49.4）。

可喜的是，在ALEX研究基础上，来自中国的ALESIA研究也显示出与ALEX 研究结果的高度一致^[14]。

这项头对头比较阿来替尼与克唑替尼一线治疗亚洲ALK阳性晚期NSCLC的研究共纳入187例患者。结果显示：

（1）研究者评估的PFS在克唑替尼组和阿来替尼组分别为11.1个月和尚未达到，且HR=0.22(P<0.001)，相比ALEX研究中PFS的HR值（0.43），我们可以预测ALESIA研究中阿来替尼在PFS方面会比其他研究数据更好。

（2）客观缓解率（ORR）：阿来替尼组更胜一筹，研究者评估的ORR分别为77.4%和91.2%，提高了15%。

（3）脑转移患者ORR：差距非常悬殊，阿来替尼组的脑转移患者的ORR可以达到73%，克唑替尼组只有22%。

三、2019版NCCN指南将阿来替尼列为一线首选推荐

ALEX研究无疑推进了阿来替尼一线适应证的加速审批。

2019版NCCN指南对于ALK阳性NSCLC患者的一线推荐药物包括色瑞替尼、布加替尼、阿来替尼和克唑替尼，这四种药物中，阿来替尼被推荐为一线首选。克唑替尼治疗中出现症状性脑转移时，之前会建议继续克唑替尼的治疗，并联合局部治疗（如立体定向放射治疗）。2019 NCCN肺癌指南更新的一大亮点是：考虑到阿来替尼相比克唑替尼绝对的中枢控制优势，删除了继续克唑替尼治疗的建议，建议直接转换为阿来替尼^[15]。