【学术盛宴】骨髓瘤一线治疗纵横谈：规范化与个体化治疗

2018 年 3 月 30 日 肿瘤资讯 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年3月16-17日，百济神州血液论坛于首都北京隆重召开，该论坛可谓群英荟萃，学术气息浓烈。为传递该论坛相关学术动态，【肿瘤资讯】特别组织了由中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授和上海交通大学附属仁济医院的侯健教授主持，上海长征医院的杜鹃教授、上海交通大学附属瑞金医院的阎骅教授、中国医学科学院血液病医院的邹德慧教授、中山大学肿瘤医院的夏忠军教授和北京协和医院的李剑教授为讨论嘉宾的圆桌会。现将其内容整理成文，以飨读者。

邱录贵教授：瑞复美（来那度胺）是一种二代免疫调节剂（IMiDs），既往在中国批准用于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗（即二线治疗）。2018年是瑞复美在中国上市的第5周年，同时也迎来了瑞复美的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）一线适应症的获批。这对于中国NDMM患者是极大的利好。今天我们主要讨论瑞复美（来那度胺）在多发性骨髓瘤一线治疗中的规范化治疗，以及在规范化治疗基础上的个体化治疗。

侯健教授：新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗可划分为诱导治疗、巩固治疗及造血干细胞移植、维持治疗。以上治疗能否使NDMM患者达深层次缓解并维持缓解状态在很大程度上决定了其可否达长期生存，因此NDMM的规范化治疗及个体化治疗显得尤为重要，本次圆桌会则围绕这两大话题进行展开，并探讨了瑞复美（来那度胺）在NDMM规范化及个体化治疗中的应用及地位。

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的规范化治疗

来那度胺在NDMM治疗中的应用及地位

杜鹃教授：多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞增殖性疾病，其发病机制极为复杂，而免疫系统受损是MM发病的重要环节。来那度胺作为新一代免疫调节剂（IMiDs），具有明显的抗新生血管形成、影响免疫功能（包括B细胞、T细胞、NK细胞）、改变骨髓微环境以及直接的抗骨髓瘤瘤作用。因此，从作用机制上而言，来那度胺在新诊多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗中具有举足轻重之地位。

来那度胺在多年前已进入全球市场，今年NDMM的一线适应症在中国获批，这对于中国NDMM患者是极为利好的消息。来那度胺无论对于适合移植及不适合移植NDMM患者而言，均在其诱导治疗及维持治疗中发挥着基石性作用。

对于适合移植的NDMM患者而言，欧美国家推荐含来那度胺（LEN）的持续治疗方案进行维持治疗。CALG-B研究及IFM研究的结果均显示：含来那度胺的维持治疗方案可使移植后MM患者的PFS延长，甚至翻倍。而另外一项GIMEMA研究则显示：含来那度胺的维持治疗可使OS延长2.5年。此外去年ASH会议上报道的Myeloma-XI研究也显示：来那度胺维持治疗不论患者年龄、遗传学状态、MRD水平，患者均能获益。

对于不适合移植NDMM患者而而言，国际大型临床研究First Trial的结果显示：采取以Rd（来那度胺+地塞米松）为基础的方案进行维持治疗，可使NDMM患者获得更长的总体生存时间（OS）及无进展生存时间（PFS）。具体表现为：Rd持续 vs MPT，其PFS分别为26月vs 21.9月；OS分别为59.1月vs 49.1月。

综上，来那度胺（我国商品名瑞复美）对于所有NDMM患者而言，在其整体治疗过程中均发挥极其显著的疗效，有利于患者达深层次的缓解、维持长期的缓解状态、提升患者生存期。

治疗模式之争：持续治疗 Or 固定周期治疗？

夏忠军教授：多发性骨髓瘤（MM）目前仍是不可治愈性疾病，微小残留病灶（MRD）监测在MM的整体治疗中具有极其重要的意义。随着骨髓瘤细胞的增殖、克隆演变形成及患者免疫功能的下降，其MRD势必无法被完全清除，因此即便对于达完全缓解（CR）的MM患者而言，最终均会出现疾病进展及复发。

对于不适合移植NDMM患者而言，寻找安全有效、方便经济的治疗模式是控制MM的最佳选择。那么，对于不适合移植的NDMM患者而言，持续治疗vs 固定周期治疗，孰优孰劣呢？

大型临床试验First研究共纳入1623例不适合移植NDMM患者，分别接受Rd持续治疗、Rd固定周期治疗及MPT方案治疗。结果显示：1. Rd持续治疗使患者的缓解质量不断提高，其缓解时间约2倍优于固定周期和MPT方案（35 vs 22.1 vs 22.3）； 2. Rd持续治疗的中位PFS高达26个月，显著优于Rd固定周期治疗及MPT方案。此外，其4年PFS率两倍于其他组（32.6% VS 14.3% VS 13.6）。

同样，MM015研究、SWOG S0777等研究结果显示：持续治疗模式较固定周期模式更持久控制疾病并延长患者生存。

综上而言，对于不适合移植NDMM患者，持续治疗是更佳的治疗模式。

NDMM规范化治疗总结

侯健教授：通过以上两位专家的精彩讲解，我们明确了新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）必须进行规范化治疗，而瑞复美（来那度胺）在NDMM规范化治疗中具有核心作用，可明显提高其疗效、延长MM患者生存期及改善生活质量等，这些结论均得到循证医学证据的支持。

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的个体化治疗

邱录贵教授：按照目前新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗模式，不同NDMM患者的生存期具有明显差异，这主要因为MM患者具有高度异质性，其遗传学背景、肿瘤负荷及侵袭性均具有显著差异。因此，个体化及精准化治疗是当前NDMM治疗的方向及趋势，而基于危险分层的治疗是个体化的重要组成部分。

基于FISH分层NDMM的治疗及瑞复美的治疗价值

邹德慧教授：在新药治疗时代，多发性骨髓瘤（MM）仍然表现出明显的异质性，因此MM治疗需强调分层治疗。既往的ISS分期在一定历史阶段内对MM的分层治疗发挥了积极作用，但新药时代下ISS分期的价值及地位愈发下降。目前，以FISH为基础的预后系统重要性不断凸显，例如：梅奥诊所的mSMART危险分层、2013年国际骨髓瘤工作组（IMWG）危险分层以及近期提出的R-ISS分期系统均是基于FISH的遗传学结果进行分层。

在基于FISH分层的不适合移植NDMM治疗中，对于标危患者而言，以Rd为基础的方案具有疗效良好、方便低毒及耐受性佳的特点。First研究及Mayo回顾性研究（2009年、2013年）均显示：对于标危不适合移植NDMM患而言，以瑞复美为基础的方案是其推荐方案、其疗效优于高危组患者。对于高危在患者而言，2016年IMWG指南及SWOG S0777研究显示：对于高危NDMM患者而言，联合蛋白酶体抑制剂和来那度胺治疗可能克服相关预后不良，改善生存时间。

综上，基于FISH的分层治疗，无论是标危及高危患者，免疫调节药物（IMiDs）仍是其治疗基础，尤其是以Rd为基础的方案。免疫调节药（IMiDs）联合蛋白酶体抑制剂（PI）应用可能提升高危患者的疗效。

基于GA分层的NDMM治疗及瑞复美的治疗价值

阎骅教授：老年MM患者通常合并多种慢性病，其疾病情况与年轻患者存在较大差异，因此对于老年MM患者的治疗应当追求疗效及生活质量的平衡，其平衡的建立需要进行GA评分，其在老年MM患者当中的地位是非常重要的。

根据GA分层可将老年MM患者分为Fit组、Intermediate组以及Frail组，而以瑞复美（来那度胺）为基础的治疗是基于GA评分为主的方案。对于Frail组患者，含来那度胺在内的两药联合是其推荐方案；对于Intermediate组患者，也是强调两药联合或降低剂量的三药联合。

在具体治疗方面，First研究显示：1. 在反应率方面，无论患者年龄，瑞复美为基础的方案均优于MPT组。（1）：≤75岁老年MM患者反应率：Rd持续vs Rd固定周期vs MPT分别为77%vs77%%vs66%。（2）：>75岁老年MM患者反应率：Rd持续vs Rd固定周期vs MPT分别为71%vs66%vs55%。

2. 在PFS方面，无论患者年龄，瑞复美为基础的方案中位PFS均优于MPT组。（1）≤75岁老年MM患者中位PFS： Rd持续vs Rd固定周期vs MPT分别为27.4月vs 21.3月 vs 21.8月。（2）>75岁老年MM患者中位PFS：Rd持续vs Rd固定周期vs MPT分别为21.2月vs 19.4月vs 19.2月。

3. 在总生存期（OS）方面，无论患者年龄，瑞复美为基础的方案OS均优于MPT组。（1）≤75岁老年MM患者3年OS： Rd持续vs Rd固定周期vs MPT分别为74% vs 70% vs 67%。（2）>75岁老年MM患者3年OS：Rd持续vs Rd固定周期 vs MPT分别为63% vs 58% vs 54%。

4. 通过Rd持续组与MPT组比较发现：Fit/intermediate患者，瑞复美持续治疗PFS和OS获益更加明显。

小结：老年MM患者以GA分层进行个体化治疗，以瑞复美为基础的方案适用于所有老年患者。

NDMM个体化治疗总结

邱录贵教授：年轻患者基于FISH分层的治疗、老年患者给予GA评分的治疗体现了NDMM的个体化治疗策略及思路。综上两位专家的讲解得出：1.在基于FISH分层的NDMM治疗中，以来那度胺为基础的方案对标危患者受益更大，高危患者则推荐联合蛋白酶体抑制剂。2. 在基于GA评分的NDMM治疗中，以瑞复美为基础的方案适用于所有老年患者。

NDMM的未来治疗

李剑教授：在MM的未来治疗，靶向药物、免疫治疗MM领域近来涌现出的各种新型治疗药物，大致分为以下三类：

1. 小分子的靶向药物：主要的未来代表药物有Bcl-2抑制剂Venetoclax、核转运抑制因子、各种信号通路抑制剂：Afuresertib、Vemurafenib、Trametinib等。

2. 单克隆抗体：例如CD38单抗Daratumumab、CS1单抗elotuzumab以及靶向BCMA的单抗。此外，未来单克隆抗体可能由单位点转向双位点单抗（如靶向BCMA及CD3的单抗等）。

3. 细胞治疗：如靶向CD38或BCMA的CAR-T治疗等。

全会总结

侯健教授：该圆桌会通过5位专家的精彩讲解及探讨交流，明确了瑞复美（来那度胺）在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）规范化、个体化治疗中的核心地位，其在NDMM的治疗中具有重要的应用前景。

多项大型临床试验（First研究、MM015研究及SWOG S0777研究等）明确显示：1. 对于不适合移植NDMM患者，持续治疗的模式优于固定周期治疗。 2. 在基于FISH分层治疗中，瑞复美对于标危NDMM患者的获益尤其明显；3.而对于GA评分的治疗中，以瑞复美为基础的方案适用于所有老年患者。

总而言之，瑞复美NDMM一线适应症在中国的获批，将促进中国NDMM规范化及个体化治疗的步伐，造福于中国NDMM患者。

讨论专家介绍

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会侯任主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

侯健

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委

上海市免疫学会血液免疫专委会主委
上海医学会血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

杜鹃

副主任医师，副教授，硕士生导师

上海长征医院血液科副主任医师
德国乌尔姆大学和东南大学双博士学位
国际骨髓瘤工作组成员
亚洲骨髓瘤工作组成员
中华医学会血液学分会第十届委员会青年委员
全国骨髓瘤瘤专业委员会委员
上海市血液学会青年委员会副主任委员
先后在Blood，Haematologica等杂志发表文章，主持多个国际、国家及上海市基金项目

2009年入选上海市“浦江人才”计划，2013年入选第二军医大学优秀青年学者，2016年入选第八届上海市青年科技英才

夏忠军

副主任医师，教授，硕士生导师

中山大学肿瘤医院血液肿瘤科
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员（侯任主委）
广州市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广州市医学会血液专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会临床药理学会常委
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
广东省医学会免疫学专业委员会委员
中华医学会老年血液学会委员
中国抗癌会姑息与康复专业委员会会员

邹德慧

主任医师，教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤
骨髓瘤诊疗中心主任医师，二病区负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
中国老年医学会血液学分会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗工作组委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长
天津市中西医结合学会血液学专业委员会委员

阎骅

主任医师，副教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海市医学会血液学分会中青年副主委
中华医学会学血液分会第八届实验诊断学委员
第四届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）执行委员会委员
第四届上海市中西医结合学会血液病专业委员会常务委员
中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专业委员会第一节委员会委员
先后担任上海市科委生物医药重点攻关项目和国自然面上项目多项，863计划副组长